Genetica del Parkinson
Poco più di 20 anni fa, gli scienziati pensavano che la malattia di Parkinson (PD) non avesse alcuna connessione genetica. Oggi, gli scienziati hanno collegato circa il 10% dei casi di Parkinson a una causa genetica diretta. Inoltre, la ricerca ha scoperto cambiamenti in circa 80 posizioni genetiche che sembrano influenzare il rischio di avere il Parkinson. Mentre questo è un enorme salto nella nostra comprensione del PD, sappiamo che c’è ancora molto da scoprire sui geni del Parkinson e il loro ruolo nella malattia, che può aiutare a portarci a nuovi trattamenti e risultati più rapidi.
Target genetici leader
I geni sono come ricette che creano proteine cellulari. Quando i ricercatori identificano cambiamenti in un gene collegato al Parkinson, sviluppano una strategia per imparare il più possibile sul gene, la proteina che produce e i percorsi in cui lavora. Gli scienziati creano strumenti di ricerca per studiare il gene e la sua proteina. Cercano modi per misurare l’attività della proteina. Reclutano persone con la mutazione per imparare di più sulla sua biologia e sull’aspetto clinico. Tutti questi passi li portano a scoprire bersagli farmacologici e a testare nuove terapie che potrebbero aiutare le persone con il Parkinson.
Oggi il campo sta studiando una serie di geni principali e le loro proteine:
SNCA (Alfa-sinucleina)
Nel 1997, i ricercatori del National Institutes of Health hanno fatto la prima connessione genetica del Parkinson, scoprendo che mutazioni nel gene SNCA erano comuni in diverse famiglie che avevano molti membri con il Parkinson. Mentre le mutazioni in questo gene sono rare, ci hanno insegnato informazioni preziose sul PD.
Il gene SNCA istruisce il corpo a fare la proteina alfa-sinucleina, che per ragioni che non sono ancora note, si aggrega nelle cellule cerebrali delle persone con PD. Lo studio del gene SNCA ha portato a questa comprensione che si applica a quasi tutte le persone con la malattia. Da allora, l’alfa-sinucleina è uno dei principali obiettivi dei nuovi farmaci per il Parkinson.
La Michael J. Fox Foundation (MJFF) ha fatto investimenti significativi nella ricerca per capire l’alfa-sinucleina e per tradurre queste scoperte in strategie terapeutiche per avanzare una cura per il PD. Le nostre aree di interesse includono la comprensione del suo ruolo nel Parkinson, la creazione di test per misurare l’alfa-sinucleina e la spinta delle terapie verso e attraverso la sperimentazione clinica. Oggi, un certo numero di trattamenti contro l’alfa-sinucleina sono in sperimentazione clinica.
LRRK2 (proteina LRRK2)
Un altro gene che gioca un ruolo nel Parkinson è LRRK2, che rappresenta uno o due per cento di tutti i casi. Per le persone con un particolare background etnico – ebrei ashkenaziti (dell’Europa orientale) e nordafricani di origine berbera – le mutazioni nel gene LRRK2 rappresentano un numero di casi molto maggiore che nella popolazione generale di PD. Le mutazioni in LRRK2 portano a un’eccessiva attività della proteina LRRK2, anche se ricerche recenti indicano che anche persone senza mutazioni possono avere un’iperattività di LRRK2.
Il primo studio umano di un farmaco LRRK2 è iniziato nel 2017. L’approccio innovativo di MJFF per riunire i gruppi di ricerca all’inizio – condividendo risorse e risolvendo problemi comuni – è stato fondamentale per questo progresso. Oggi, la Fondazione continua a unire le più grandi menti in questo settore verso una più profonda comprensione del ruolo di LRRK2 nella malattia di Parkinson e nuove terapie.
GBA (GCase)
Le mutazioni nel gene della glucocerebrosidasi beta (GBA) sono le più comuni tra le mutazioni genetiche del PD attualmente conosciute e anche più comuni nelle persone di discendenza ebraica ashkenazita. Le mutazioni GBA aumentano il rischio di Parkinson, ma meno delle mutazioni in SNCA o LRRK2. Il gene GBA istruisce la produzione della proteina glucocerebrosidasi (GCase), e le mutazioni sono associate con non abbastanza attività GCase.
La Michael J. Fox Foundation ha a lungo sostenuto il lavoro in GBA. Tra i molti investimenti, lo studio MJFF-led Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI) sta reclutando e seguendo persone con una mutazione GBA (con o senza PD) per saperne di più su come il Parkinson si sviluppa in questa popolazione. (PPMI sta anche seguendo i portatori di mutazioni SNCA e LRRK2.)
PRKN (Parkin)
Un comune contributo genetico al Parkinson di giovane insorgenza (diagnosticato prima dei 50 anni) è una mutazione nel gene PRKN, che produce la proteina parkin. Gli scienziati ritengono che la proteina parkin abbia un ruolo nel riciclaggio dei mitocondri, o le “centrali elettriche” delle cellule. Nello stesso percorso con parkin si trova PINK1 – un altro bersaglio dove i ricercatori potrebbero essere in grado di intervenire per aumentare l’attività di parkin.
MJFF sta sostenendo una base crescente di ricerca per studiare PRKN, parkin e PINK1. La nostra strategia prevede il finanziamento di nuovi e diversi approcci terapeutici e la determinazione della loro sicurezza; la creazione di strumenti di misurazione di parkin e PINK1; e l’espansione della comprensione biologica della disfunzione di PRKN.
Rischio genetico per la malattia di Parkinson
Se hai una mutazione genetica associata al Parkinson, avrai la malattia? Non necessariamente. Alcune mutazioni comportano un rischio maggiore, ma nessuna porta il 100% di possibilità di sviluppare la malattia di Parkinson. Ci sono molti geni a rischio Parkinson in cui una mutazione comporta un aumento molto piccolo della probabilità di Parkinson. I ricercatori stanno cercando altri fattori (fattori ambientali o altre mutazioni genetiche, per esempio) che spingono o proteggono qualcuno con una mutazione genetica ad avere o meno il Parkinson. Il tuo medico e/o un consulente genetico possono discutere il rischio associato ai diversi geni del Parkinson e ciò che i tuoi risultati possono significare per te e per i tuoi cari.
Aiutare gli sforzi della ricerca
Le persone con Parkinson e i loro cari hanno un ruolo fondamentale da svolgere nella ricerca di una cura facendosi testare geneticamente e partecipando alla ricerca clinica. Conoscere il proprio stato genetico è una scelta personale fatta discutendo con i propri cari. Se si decide di sottoporsi al test genetico, la condivisione dei propri dati (privati di qualsiasi informazione di identificazione personale) con i ricercatori può aiutare a scoprire più collegamenti genetici al Parkinson e a guidare le terapie per rallentare o fermare la progressione della malattia.
La Michael J. Fox Foundation sta finanziando numerosi studi per contribuire ad accelerare la scoperta e far parte della rivoluzione genetica in corso nella ricerca sul Parkinson. La Parkinson’s Progression Markers Initiative ha arruolato persone con una mutazione GBA o LRRK2.
Grazie a una collaborazione con la società di genetica di consumo 23andMe, le persone con Parkinson che si uniscono a Fox Insight possono accedere gratuitamente al servizio 23andMe Health + Ancestry e aggiungere le loro informazioni genetiche allo studio.