Guinguette Marais Poitevin

ABSTRACT: La corretta gestione dei piccoli aneurismi dell’aorta addominale (AAA), cioè quelli sotto la soglia di 5,5 cm di diametro, è stata oggetto di studio per anni. Il rischio di rottura per questo gruppo di AAA è più alto rispetto al resto della popolazione, e fattori specifici sono stati associati a un maggiore tasso di crescita dei piccoli AAA. Questa revisione mira a raccogliere e presentare tutti i dati di ricerca disponibili sullo sviluppo e sull’evoluzione degli AAA piccoli. Inoltre, vengono discussi i risultati dei principali studi randomizzati sul trattamento appropriato di tali pazienti e vengono formulate conclusioni sulla gestione interventistica e conservativa.

VASCULAR DISEASE MANAGEMENT 2015;12(8):E152-E159

Parole chiave: aneurisma dell’aorta addominale, riparazione dell’aneurisma, terapia endovascolare, terapia vascolare

Un aneurisma dell’aorta addominale (AAA) è definito come una dilatazione dell’aorta più di una volta e mezza il suo diametro normale a livello delle arterie renali.1 Pertanto, un’aorta di più di 2 cm di diametro è considerata un’aorta ectatica che dovrebbe essere attentamente seguita mediante imaging ecografico.2 Le ultime linee guida raccomandano la riparazione degli AAA di diametro pari o superiore a 5,5 cm in pazienti asintomatici.3 Anche i pazienti con aneurismi sintomatici e i cui aneurismi aumentano di diametro di 0,5 cm o più entro 6 mesi dovrebbero essere sottoposti a riparazione, indipendentemente dal diametro dell’aneurisma.3 Tuttavia, da anni si discute sulla corretta gestione (intervento o sorveglianza) degli AAA di piccole dimensioni, ossia di dimensioni comprese tra 4 cm e 5,5 cm. Questa revisione presenterà tutti i dati disponibili sulla prognosi e sulla gestione degli AAA di piccole dimensioni al fine di produrre conclusioni utili.

Diversi fattori sono stati associati al tasso di crescita e all’espansione dei piccoli AAA. Un grande diametro iniziale e una storia familiare di aneurisma aortico sono stati identificati come fattori di rischio indipendenti per una crescita più rapida degli AAA di piccole dimensioni.4 Il tasso di crescita degli AAA è significativamente maggiore nelle donne che negli uomini, secondo diversi studi.5,6 Questo potrebbe avere implicazioni sulla frequenza del follow-up e sui tempi di riparazione degli AAA nelle donne. Sono stati segnalati altri fattori associati a una maggiore espansione dell’AAA, tra cui le grandi dimensioni del trombo dell’AAA, l’elevato stress della parete dell’AAA, l’elevata concentrazione plasmatica di metalloproteinasi di matrice-9 e la presenza di malattia carotidea.7,8 Anche i marcatori del collagene come i peptidi di elastina nel siero (SEP), i complessi plasmina-antiplasmina (PAP) e l’interferone-gamma (IFN-gamma) sono stati fortemente associati allo sviluppo e alla crescita dell’AAA.9,10

Tuttavia, esistono fattori correlati negativamente alla crescita dell’AAA come il diabete mellito e l’ischemia cronica degli arti.8 La progressione degli AAA di piccole dimensioni sembra essere inferiore di oltre il 60% nei pazienti con diabete.11 Inoltre, il sesso maschile, gli aneurismi più piccoli e le grandi dimensioni del corpo sembrano essere collegati con un rischio minore di rottura.12 Questo potrebbe aiutare a identificare sottogruppi di individui con minori probabilità di allargamento o rottura dell’AAA, come i grandi uomini diabetici.11

Per quanto riguarda il tasso di crescita dei piccoli AAA, Bown et al hanno concluso in una recente meta-analisi che per ogni aumento di 0,5 cm del diametro del AAA, i tassi di crescita aumentano in media di 0,59 mm all’anno (intervallo di confidenza al 95%, 0,51-0.66) e i tassi di rottura aumentano di un fattore di 1,91 (95% CI, 1,61-2,25).13 Tuttavia, Powell et al hanno trovato in uno studio simile che il tasso di crescita medio raggruppato era di 2,32 (95% CI, 1,95-2,70) mm/anno anche se l’eterogeneità tra gli studi era piuttosto alta.14 Gli autori hanno concluso che un aneurisma di 3,5 cm avrebbe impiegato una media di 6,2 anni per raggiungere il limite di 5,5 cm, mentre un aneurisma di 4,5 cm avrebbe impiegato solo 2,3 anni. In particolare, per l’intervallo di diametro da 3,0 cm a 5,5 cm, i tassi di rottura sembrano variare tra 0 e 1,61 rotture per 100 anni-persona.15 Tuttavia, anche gli AAA di piccole dimensioni sono stati associati a una maggiore mortalità rispetto ai controlli, indipendentemente dalla presenza di sintomi di malattie cardiovascolari.16

Open Repair vs Surveillance

Per quanto riguarda il trattamento, 2 importanti studi randomizzati hanno confrontato la riparazione a cielo aperto di piccoli AAA con un approccio non interventistico. Negli anni ’90, lo UK Small Aneurysm Trial17 ha valutato 1.090 pazienti di età compresa tra 60 e 76 anni, con aneurismi aortici addominali asintomatici di diametro compreso tra 4,0 e 5,5 cm. I pazienti sono stati randomizzati per essere sottoposti a una chirurgia aperta elettiva precoce (n=563) o a una sorveglianza ultrasonografica (n=527). I pazienti sono stati seguiti per una media di 4,6 anni, e solo se il diametro degli aneurismi nel gruppo di sorveglianza superava i 5,5 cm, veniva raccomandata la riparazione chirurgica. La mortalità operativa a 30 giorni nel gruppo di intervento precoce è stata del 5,8%, il che ha comportato uno svantaggio di sopravvivenza per questi pazienti all’inizio dello studio. Tuttavia, la mortalità non differiva significativamente tra i gruppi a 2, 4 o anche 6 anni. L’età, il sesso o le dimensioni iniziali dell’aneurisma non hanno modificato l’hazard ratio complessivo. Pertanto, gli autori hanno concluso che la sorveglianza ultrasonografica per gli AAA di piccole dimensioni è sicura, e che la chirurgia precoce non fornisce un vantaggio di sopravvivenza a lungo termine. Infine, la stessa coorte di pazienti è stata seguita per una media di 12 anni dagli autori che hanno collaborato, e hanno scoperto che la chirurgia elettiva precoce non ha conferito alcun beneficio di sopravvivenza nei pazienti più in forma, anche se i pazienti meno in forma hanno mostrato un vantaggio di sopravvivenza con la riparazione aperta precoce.18

Il secondo studio randomizzato è stato lo studio ADAM (Aneurysm Detection and Management Veterans Affairs Cooperative Study Group), che ha valutato più di 1.000 pazienti con AAA di piccole dimensioni.19 I pazienti inclusi in questo studio avevano tra i 50 e i 79 anni, con AAA di diametro compreso tra 4 e 5,4 cm. Sono stati randomizzati alla riparazione a cielo aperto (n=569) o alla sorveglianza mediante ultrasonografia o tomografia computerizzata (CT; n=567). Il periodo di follow-up variava tra 3,5 e 8 anni. Il tasso di morte per qualsiasi causa non era significativamente diverso nei 2 gruppi (rischio relativo nel gruppo di riparazione immediata rispetto al gruppo di sorveglianza: 1,21; 95% CI, 0,95-1,54). Le tendenze nella sopravvivenza non hanno favorito la riparazione immediata in nessuno dei sottogruppi prespecificati definiti per età o diametro dell’aneurisma all’ingresso. Anche se la riparazione immediata a cielo aperto è stata seguita in questo studio da una bassa mortalità operativa totale di solo il 2,7%, lo studio ha evidenziato che la sopravvivenza non è migliorata dalla riparazione elettiva di piccoli AAA. Inoltre, un’analisi successiva dei risultati ha indicato che l’impotenza era maggiore nel gruppo della riparazione aperta 1 anno dopo la randomizzazione, anche se lo stesso gruppo ha mostrato una migliore percezione della salute nei primi 2 anni.20

Riparazione endovascolare vs sorveglianza

La riparazione endovascolare degli AAA (EVAR) è un’alternativa meno invasiva alla gestione chirurgica aperta. Il tasso di successo tecnico a breve termine dell’approccio endovascolare raggiunge il 95%.21 Grandi studi randomizzati che confrontano l’EVAR con la riparazione a cielo aperto hanno dimostrato che i tassi di morbilità e mortalità a breve termine sono migliori dopo la riparazione endovascolare, sebbene la sopravvivenza a lungo termine non mostri alcuna differenza tra i due metodi.22 Nell’ultimo decennio sono stati pubblicati due importanti studi randomizzati che valutano il ruolo potenziale dell’EVAR nella gestione degli AAA di piccole dimensioni.

Nello studio PIVOTAL (Positive Impact of Endovascular Options for treating Aneurysms Early), 728 pazienti (13,3% donne; età media, 71±8 anni) con AAA di diametro compreso tra 4 e 5 cm sono stati assegnati in modo casuale alla EVAR precoce (n=366 pazienti) o alla sorveglianza ecografica (n=362).23 Dopo un follow-up medio di 20±12 mesi (range, 0-41 mesi), il tasso di mortalità era quasi del 4% in entrambi i gruppi, e l’hazard ratio non aggiustato per la mortalità nel gruppo EVAR precoce era 1,01 (95% CI, 0,49-2,07, P=.98). Anche la rottura dell’aneurisma e la morte legata all’aneurisma erano equivalenti in entrambi i gruppi. Pertanto, gli investigatori hanno concluso che entrambi gli approcci sembrano essere alternative sicure per i pazienti con piccoli AAA, proteggendo il paziente dalla rottura o dalla morte legata all’aneurisma per almeno 3 anni.23

Nello studio CAESAR (Comparison of surveillance vs Aortic Endografting for Small Aneurysm Repair), 360 pazienti di età compresa tra 50 e 79 anni, con un AAA da 4,1 cm a 5,4 cm, sono stati assegnati in modo casuale (rapporto 1:1) a ricevere l’EVAR immediato o la sorveglianza mediante ecografia e tomografia computerizzata.24 La riparazione è stata selezionata solo dopo il raggiungimento di una soglia definita (diametro ≥5,5 cm, ingrandimento >1 cm /anno, sintomi). Il punto finale principale era la mortalità per tutte le cause. I tassi di mortalità e di rottura erano bassi e non è stato dimostrato alcun chiaro vantaggio tra la strategia EVAR precoce o ritardata. Gli investigatori hanno concluso che entro 36 mesi, 3 su 5 piccoli aneurismi sotto sorveglianza potrebbero crescere fino a richiedere la riparazione e 1 su 6 potrebbe perdere la fattibilità per l’EVAR.24 Inoltre, i pazienti con piccoli AAA sotto sorveglianza avevano una significativa compromissione della salute funzionale a 6 mesi dall’assegnazione, sebbene la qualità della vita correlata alla salute in forma breve 36 fosse simile tra entrambi i gruppi dopo un follow-up medio di 31,8 mesi.25

Anche se i risultati degli studi precedenti non hanno mostrato una differenza tra EVAR e sorveglianza, i risultati di Zarins et al sono opposti.26 In questo studio retrospettivo, i dati sui pazienti con piccoli AAA dello studio multicentrico AneuRx trattati per via endovascolare, sono stati confrontati con il gruppo di sorveglianza dello studio UK Small. I criteri di inclusione erano il limite di età (da 60 anni a 76 anni) e le dimensioni dell’aneurisma (da 4 cm a 5,5 cm). Gli autori hanno concluso che l’EVAR di piccoli AAA riduce significativamente il rischio di rottura fatale dell’aneurisma e di morte legata all’aneurisma e migliora la sopravvivenza complessiva del paziente rispetto a una strategia di sorveglianza ecografica con riparazione chirurgica aperta selettiva. In questo studio, le rotture si sono verificate nell’1,6% dei pazienti sottoposti a EVAR e nel 5,1% dei pazienti sotto sorveglianza, anche se questa differenza non era significativa. Il tasso di rottura fatale dell’aneurisma, aggiustato per il tempo di follow-up, era 4 volte superiore nei pazienti sotto sorveglianza (0,8/100 anni paziente) rispetto ai pazienti trattati endovascolarmente (0,2/100 anni paziente, P<.001). Il tasso di mortalità operativa elettiva era significativamente inferiore nel gruppo EVAR (1,9% vs 5,9%, P<.01). Infine, il tasso di mortalità per tutte le cause era significativamente più alto nel gruppo di sorveglianza (8,3/100 vs 6,4/100 anni paziente, P=.02). Tuttavia, si dovrebbe sottolineare che questa era un’analisi retrospettiva, senza una designazione primaria randomizzata di studio.

Al fine di produrre conclusioni migliori dagli studi futuri, i rapporti di EVAR dovrebbero stratificare i loro risultati in base al diametro dell’aneurisma. I grandi aneurismi hanno bisogno di un programma di sorveglianza post-EVAR più rigoroso rispetto agli aneurismi più piccoli. In un ampio studio retrospettivo che ha arruolato più di 4.000 pazienti trattati con EVAR dal database EUROSTAR, gli autori hanno scoperto che gli AAA di piccole dimensioni presentano tassi di rottura inferiori, migliori risultati di follow-up a 4 anni e meno morti correlate all’aneurisma rispetto ai pazienti con AAA di diametro superiore a 5,5 cm (P<.0001).27 In un altro ampio studio prospettico di Zarins et al, 923 pazienti sottoposti a EVAR sono stati stratificati in diversi gruppi in base alle dimensioni dell’AAA.28 Gli autori hanno concluso che i pazienti con AAA di piccole dimensioni (< 5,0 cm) sono candidati più favorevoli per l’EVAR e hanno i migliori risultati a lungo termine, con il 99% di libertà dalla morte dell’AAA a 5 anni.

Infine, un’analisi collettiva di tutti e quattro i principali studi randomizzati (UKSAT, ADAM, CAESAR e PIVOTAL) è stata pubblicata recentemente per far luce sulla corretta gestione degli AAA di piccole dimensioni.29 È stato analizzato un totale di 3.314 pazienti. Sebbene i tassi di sopravvivenza precoce favorissero il gruppo di sorveglianza (a causa della mortalità operativa a 30 giorni con la chirurgia), non c’erano differenze significative nella sopravvivenza a lungo termine (hazard ratio aggiustato 0,88, 95% CI, da 0,75 a 1.02, follow-up medio 10 anni per UKSAT; HR 1,21, 95% CI da 0,95 a 1,54, follow-up medio 4,9 anni per ADAM; HR 0,76, 95% CI da 0,30 a 1,93, follow-up mediano 32,4 mesi per CAESAR; HR 1,01, 95% CI da 0,49 a 2,07, follow-up medio 20 mesi per PIVOTAL). Analizzando i 2 studi che valutavano la riparazione aperta (con un follow-up massimo di 7-8 anni), gli autori non hanno trovato alcuna differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza tra la riparazione aperta immediata e la sorveglianza (HR 0,99 aggiustato per punteggio di propensione; 95% CI, da 0,83 a 1,18), e che questa mancanza di effetto del trattamento non variava in base al diametro del AAA (P=.39) o all’età dei partecipanti (P=.61). La meta-analisi della mortalità a 1 anno per gli studi endovascolari non ha mostrato alcuna associazione significativa, rispetto alla sorveglianza (rapporto di rischio a 1 anno 1,15, 95% CI, da 0,60 a 2,17).

Raccomandazioni future

I dati finora indicano che una gestione più conservativa sarebbe più appropriata per i pazienti con piccoli AAA. Intervalli di sorveglianza di diversi anni sono clinicamente accettabili per gli uomini con AAA nel range da 3,0 cm a 4,0 cm, e gli AAA < di 3 cm non richiedono una ripetizione dell’esame per 5 anni.30 Secondo Thompson et al, intervalli di circa 1 anno sono adatti per gli AAA da 4,0 cm a 4,9 cm, mentre intervalli di 6 mesi sarebbero accettabili per gli AAA da 5,0 cm a 5,4 cm.31 I risultati della ricerca finora mostrano che allungare gli intervalli di sorveglianza per gli aneurismi più piccoli sembra essere anche conveniente. Per quanto riguarda il metodo di sorveglianza, l’imaging a ultrasuoni è abbastanza affidabile per il follow-up, con la ricostruzione a ultrasuoni 3D che dimostra ultimamente una riproducibilità accettabile e un buon accordo con la scansione TC.32

Per quanto riguarda il trattamento medico ottimale durante il periodo di sorveglianza, diverse categorie di farmaci sono state associate alla riduzione del tasso di crescita degli AAA. Il trattamento con farmaci per la riduzione dei lipidi e il diametro iniziale dell’AAA sembrano essere indipendentemente associati a tassi di crescita dell’AAA inferiori.33,34 Pertanto, il trattamento medico con le statine sembra offrire qualche beneficio. Mosorin et al hanno anche scoperto che le statine diminuiscono leggermente il tasso di crescita dell’AAA e migliorano significativamente la libertà dalla riparazione e dalla rottura dell’aneurisma.35 Inoltre, le statine sembrano essere associate all’attenuazione della crescita dell’AAA, indipendentemente da altri fattori noti che influenzano la crescita dell’aneurisma.36 Shouten et al hanno dimostrato che gli utilizzatori di statine avevano un tasso di crescita dell’AAA inferiore di 1,16 mm/anno rispetto ai non utilizzatori (95% CI 0,33-1,99 mm/anno).36 Tuttavia, nella più grande coorte ad oggi che valuta l’effetto delle statine sugli AAA di piccole dimensioni (n=652), non è stata trovata alcuna associazione tra le statine o i livelli di LDL con l’espansione degli AAA.37

In un’ampia ricerca del database Cochrane che ha coinvolto più di 1.500 pazienti, sono stati valutati studi randomizzati che studiavano il ruolo del trattamento medico sulla crescita e sul progresso degli AAA di piccole dimensioni.38 La qualità delle prove degli studi raccolti non era molto chiara e non ha portato a conclusioni solide, principalmente a causa delle piccole dimensioni dei diversi studi. La meta-analisi ha incluso solo due studi con antibiotici, mostrando che principalmente la roxitromicina ha un piccolo ma significativo ruolo protettivo. Più studi si riferivano al ruolo dei beta-bloccanti, specialmente il propranololo. Questo agente ha mostrato una bassa tolleranza nella maggior parte degli studi, anche se il suo effetto positivo è stato limitato. Pertanto, l’inizio di tali agenti durante il periodo di sorveglianza è ancora controverso. Inoltre, il diabete e il fumo sono stati fortemente associati agli AAA di piccole dimensioni.39 La cessazione del fumo dovrebbe essere suggerita per questi pazienti, anche se i farmaci antipertensivi e altri farmaci cardioprotettivi non sembrano influenzare significativamente gli AAA di piccole dimensioni.39 L’aspirina a basso dosaggio è stata associata a tassi di espansione inferiori e a una minore necessità di riparazione successiva negli AAA di dimensioni superiori a 3,5 cm.40

In conclusione, il consenso in letteratura è che gli AAA di piccole dimensioni dovrebbero essere seguiti piuttosto che operati immediatamente, finché non viene stabilita l’indicazione alla riparazione. I programmi di sorveglianza dovrebbero prendere in considerazione la regolamentazione di specifici fattori di rischio come il fumo, a seconda dei casi. I risultati ottenuti finora sul ruolo protettivo dei regimi medici contro la progressione e la rottura dei piccoli AAA sono ancora controversi. Tuttavia, i dati finora raccolti potrebbero aiutare a definire alcuni sottogruppi di pazienti che potrebbero essere sottoposti a una sorveglianza più stretta e quindi riconoscere prima i candidati indicati per la riparazione chirurgica.

Nota del redattore: Divulgazione: Gli autori hanno completato e restituito il modulo ICMJE per la divulgazione di potenziali conflitti di interesse. Gli autori non riportano relazioni finanziarie o conflitti di interesse riguardanti il contenuto del presente documento.

Manoscritto ricevuto il 27 marzo 2015; manoscritto accettato il 4 maggio 2015.

Indirizzo per la corrispondenza: George Galyfos, MD, PhD, KAT General Hospital, Dipartimento di Chirurgia Vascolare, Nikis 2, Kifisia 145 61, Grecia. Email: [email protected]

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