Insulina
La scoperta dell’insulina nel 1922 ha segnato una grande svolta nella medicina e nella terapia dei pazienti con diabete. Molto prima della scoperta dell’insulina, si ipotizzava che il pancreas secernesse una sostanza che controllava il metabolismo dei carboidrati (5). Per anni, i tentativi di preparare estratti pancreatici per abbassare la glicemia non hanno avuto successo a causa di impurità e tossicità (6). Frederick Banting, un chirurgo ortopedico, ebbe l’idea di isolare gli estratti delle isole pancreatiche legando il dotto pancreatico dei cani, tenendoli in vita fino a quando gli acini degenerarono, lasciando le isole per l’isolamento. Si rivolse a John Macleod, professore di fisiologia e capo dipartimento all’Università di Toronto, per avere uno spazio per il laboratorio. Macleod gli concesse uno spazio di laboratorio, dieci cani per i suoi esperimenti, un assistente di ricerca studente (Charles Best), e fornì supervisione e guida. Gli esperimenti iniziarono il 17 maggio 1921 e a settembre dimostrarono che il cane depancreatizzato sviluppava il diabete e che l’iniezione endovenosa del loro estratto pancreatico, che chiamarono isletin, abbassava la glicemia. Verso la fine del 1921, il biochimico J.B. Collip si unì al gruppo e aiutò a purificare l’isletin per uso umano. La prima iniezione dell’estratto pancreatico a un ragazzo di 14 anni da parte di Banting e Best l’11 gennaio 1922, causò un ascesso sterile, non ebbe effetto sulla chetosi e provocò una lieve riduzione della glicemia. Successive iniezioni dell’estratto purificato da Collip hanno avuto risultati promettenti nello stesso anno. La glicemia e la glucosuria sono diminuite, e la chetonuria è scomparsa. Rosenfeld riportò risultati incoraggianti in altri sei pazienti (6). Alcuni mesi dopo, nel 1923, Banting, Best e Macleod ricevettero il premio Nobel.
Eli Lilly iniziò a produrre insulina da pancreas animale ma non riuscì a soddisfare la domanda, e la potenza variava fino al 25% per lotto (6). Lo sviluppo di un metodo di precipitazione isoelettrica portò ad un’insulina animale più pura e potente, diminuendo la variazione tra i lotti al 10% (6).
Nel 1923, August Krogh, dell’Università di Copenhagen, si incontrò con Banting e Macleod per saperne di più sull’insulina perché sua moglie aveva il diabete mellito. Ricevette l’autorizzazione dall’Università di Toronto per portare l’insulina in Scandinavia. Un ente senza scopo di lucro, il Nordisk Insulin Laboratory, iniziò la produzione di insulina (6).
Perché la preparazione dell’insulina richiedeva diverse iniezioni al giorno, gli investigatori lavorarono per trovare il modo di prolungare la sua durata d’azione. Negli anni 30, H.C. Hagedorn, un chimico in Danimarca, prolungò l’azione dell’insulina aggiungendo protamina (5). A Toronto, Scott e Fisher prolungarono ulteriormente l’azione dell’insulina aggiungendo zinco (5). Queste scoperte portarono all’introduzione sul mercato di insuline animali ad azione prolungata. L’insulina di zinco protamina durava 24-36 ore. La protamina neutra Isophane Hagedorn durava 24 ore e poteva essere mescolata all’insulina normale. La farmacocinetica e gli effetti dell’insulina amorfa lente (semilente, lente e ultralente) dipendevano dalla proporzione di zinco. Nel 1978, la prima insulina umana a DNA ricombinante è stata preparata da David Goeddel e dai suoi colleghi (di Genentech) utilizzando e combinando le catene A e B dell’insulina espresse in Escherichia coli. In seguito, Genentech e Lilly firmarono un accordo per commercializzare l’insulina rDNA. Nel 1982, le prime insuline che utilizzavano la tecnologia rDNA, Humulin® R (rapida) e N (NPH, ad azione intermedia), furono commercializzate.
Quando i pazienti con diabete iniziarono a vivere più a lungo, le complicazioni croniche del diabete divennero prevalenti. Nel 1993, il Diabetes Control and Complications Trial ha mostrato per la prima volta senza alcun dubbio la relazione lineare tra il grado di controllo glicemico e le complicazioni (8). Per ridurre l’incidenza dell’ipoglicemia, che è il principale fattore limitante del controllo glicemico intensivo, si sono cercate insuline fisiologiche che imitassero la secrezione insulinica basale e prandiale. La modifica del sito degli aminoacidi nell’insulina ha cambiato la farmacocinetica e ha portato a un assorbimento più rapido, un picco d’azione più precoce e una durata d’azione più breve (9). Lispro è stato il primo analogo dell’insulina a breve durata d’azione approvato nel 1996 (10), seguito da aspart nel 2000 (11) e da glulisine nel 2004 (12). Attualmente, ci sono due analoghi dell’insulina basale sul mercato, glargine, approvato nel 2000 (13) e detemir, approvato nel 2005 (14). La glargina ha glicina al posto dell’asparagina in posizione A21, due molecole di arginina in più in posizione B30 e un pH di 4,0. Forma microprecipitati nel sito d’iniezione con conseguente assorbimento prolungato e pochi picchi d’attività (9, 15). L’insulina detemir ha una catena di acidi grassi a 14 carboni attaccata alla lisina in posizione B29 che ne rallenta l’assorbimento (16).
Per avere un metodo alternativo di somministrazione dell’insulina, exubera, la prima insulina inalata, è stata sviluppata da Sanofi-Aventis e Pfizer e commercializzata da Pzifer nel 2006 (17). Il dispositivo inalatore era ingombrante da usare. Non ha aggiunto un beneficio fisiologico rispetto agli analoghi dell’insulina ad azione rapida e breve (18). È stato ritirato dal mercato dopo due anni quando non è riuscito a guadagnare l’accettazione dei pazienti e dei fornitori (17, 19).