DISCUSSIONE
SLE, pSS, SSc e PBC sono malattie autoimmuni relativamente comuni. Come componente integrale della risposta immunitaria adattativa, le IgG possono guidare la patogenesi di questi disturbi.22 Queste 4 sottoclassi di IgG hanno diverse proprietà fisiche e biologiche, e potrebbero giocare un ruolo importante nello sviluppo dei disturbi autoimmuni.3
Gli studi precedenti sulle sottoclassi di IgG si sono concentrati sull’identificazione di anticorpi specifici per particolari antigeni nelle malattie autoimmuni, come le sottoclassi di IgG degli anticorpi anti-mitocondriali nella PBC o gli anticorpi anti peptide citrullinato ciclico/vimentina citrullinata mutata nell’artrite reumatoide,23,24 o invece si sono concentrati sulle sottoclassi di IgG depositate nella pelle o nel rene.25,26 Inoltre, i test utilizzati per misurare le sottoclassi di IgG nel siero sono stati la radioimmunodiffusione o il saggio di immunosorbimento enzimatico. Non sono molto accurati o convenienti rispetto al test immunonefelometrico.20
In generale, la distribuzione delle sottoclassi di IgG nel siero nelle malattie autoimmuni rimane poco chiara. In questo studio trasversale, abbiamo scelto 4 malattie autoimmuni convenzionali in cui analizzare i livelli delle sottoclassi di IgG nel siero. I nostri risultati hanno suggerito che i livelli di sottoclassi IgG nel siero in queste malattie autoimmuni erano selettivamente aumentati o diminuiti e abbiamo identificato caratteristiche distinte in ogni gruppo di malattie autoimmuni. Solo il 6,34% dei pazienti con malattie autoimmuni ha esibito IgG4 >135 mg/dL nel siero, che non era significativamente diverso dagli HC.
Questo studio preliminare ha mostrato che le IgG1 (IgG1/IgG) e/o IgG3 (IgG3/IgG) nel siero erano molto più alte in queste malattie autoimmuni. I livelli sierici di IgG2 (IgG2/IgG) erano significativamente più bassi nei pazienti pSS, SLE e SSc rispetto a quelli degli HC. In generale, la maggior parte degli autoantigeni sono antigeni proteici (antigeni dipendenti dalle cellule T) che possono stimolare la produzione di autoanticorpi IgG1 o IgG3, e alcuni autoanticorpi sono antigeni carboidrati (antigeni indipendenti dalle cellule T) che possono stimolare gli IgG2-antoanticorpi.27 I nostri risultati erano diversi dagli studi precedenti. Liu et al e Lin et al13,14 hanno riportato che aumenti significativi dei livelli sierici di IgG1, IgG2 e IgG3 sono stati osservati nei pazienti con pSS e SLE rispetto ai controlli normali. Questo potrebbe essere spiegato da differenze nella selezione dei pazienti e saranno necessarie ulteriori ricerche per risolvere queste discrepanze.
I nostri dati hanno anche suggerito che le IgG1 sieriche (IgG1/IgG) e/o le IgG3 (IgG3/IgG) erano significativamente più alte in questi pazienti rispetto a quelle degli individui sani, anche se i loro livelli di IgG erano in un range normale (dati non mostrati). Questo risultato indicava che le sottoclassi di IgG del siero erano prodotte in modo preferenziale durante la patogenesi di queste malattie autoimmuni. Pertanto, abbiamo ipotizzato che gli individui affetti non solo hanno perso la tolleranza agli autoantigeni, ma hanno anche esibito una regolazione immunitaria aberrante. Kawasaki et al28 hanno scoperto che c’era un skewing delle cellule Th1/Th2 nei pazienti con malattie autoimmuni. Le cellule Th1/Th2 possono stimolare la sintesi di diverse sottoclassi di IgG e sopprimere altre sottoclassi di IgG attraverso la secrezione di diverse citochine. Il sottogruppo di cellule Th1 è caratterizzato dalla produzione di interferone-γ, interleuchina (IL)-2 e fattore di necrosi tumorale (TNF)-α. Le risposte delle cellule Th1 inducono l’attivazione dei macrofagi e delle cellule T citotossiche, così come la commutazione della sottoclasse IgG, prevalentemente IgG1 e IgG3, per favorire la fissazione del complemento e l’opsonizzazione. Al contrario, le cellule Th2, definite dalla loro propensione a secernere IL-4, IL-5 e IL-10, sono importanti nell’allergia e nelle risposte di ipersensibilità di tipo immediato mediate da mast cell/IgE.
La malattia autoimmune può portare alla produzione di vari autoanticorpi policlonali. In questo studio, abbiamo trovato che i livelli sierici di IgG1 dei pazienti pSS erano molto più alti di quelli degli altri tre gruppi di malattie. I livelli sierici di IgG2 e IgG3 dei pazienti PBC erano notevolmente aumentati rispetto a quelli degli altri gruppi di malattie. Questo risultato potrebbe indicare che la distribuzione delle sottoclassi di IgG nel siero in ogni malattia autoimmune ha caratteristiche uniche, e la spiegazione di queste caratteristiche potrebbe portare a una migliore comprensione del ruolo patogenetico delle IgG nello sviluppo della malattia. Erikkson et al e Kang et al29,30 hanno riferito che i principali autoanticorpi dell’antigene Ro/La erano IgG1 nella pSS. La secrezione di IgG1 potrebbe essere regolata da alcune citochine, come IL-18 e IL-21, e questo disordine immunitario può mediare il danno alle ghiandole esocrine. Rigopolou et al31 hanno riferito che le IgG3 erano i principali anticorpi contro i mitocondri nella PBC. I pazienti affetti da PBC con specifici pattern di colorazione degli anticorpi antinucleari, compresi i punti nucleari membranosi o multipli (in particolare del tipo IgG3), sono associati a un decorso più grave della malattia.32 Quindi, le IgG3 nel siero potrebbero contribuire allo sviluppo della PBC. In questo rapporto abbiamo studiato solo le caratteristiche di distribuzione delle sottoclassi di IgG nel siero tra le comuni malattie autoimmuni sistemiche o organo-specifiche, e in futuro ci proponiamo di capire la correlazione tra le sottoclassi di IgG nel siero e le manifestazioni cliniche in ogni malattia autoimmune.
Da quando è stata stabilita la IgG4-RD come entità clinica in un’ampia gamma di sistemi d’organo, è stata data un’attenzione crescente agli studi sulle concentrazioni di IgG4 nel siero.7 Queste malattie condividono una serie di caratteristiche patologiche coerenti, tra cui un denso infiltrato di linfociti e plasmacellule ricco di plasmacellule IgG4-positive, fibrosi storiforme ed elevate concentrazioni di IgG4 nel siero.21 Alcune malattie autoimmuni convenzionali condividono diverse analogie con la IgG4-RD. Per esempio, il danno lacrimale e salivare può verificarsi sia nella pSS che nella malattia di Mikulicz (MD), e la MD era precedentemente considerata un sottotipo di pSS.33 È interessante notare che anche la SSc e la PBC sono caratterizzate da fibrosi e infiltrati linfoplasmatici.34,35 Anche nel LES sono presenti vari autoanticorpi e danni multiorgano. Yamamoto et al9 hanno indicato che IgG4 elevate possono essere osservate in diverse situazioni cliniche diverse dalla IgG4-RD. Ebbo et al10 hanno riferito che il 13,6% dei pazienti che soffrivano di malattie autoimmuni erano tra quelli i cui livelli sierici di IgG4 erano superiori al valore limite di 135 mg/dL. In questo caso, i livelli sierici di IgG4 (IgG4/IgG) erano notevolmente ridotti o non significativamente diversi nei pazienti con malattie autoimmuni rispetto a quelli degli individui sani. Solo il 6,34% dei pazienti aveva livelli elevati di IgG4 nel siero (>135 mg/dL), che era molto inferiore ai risultati degli studi precedenti. Mavragani et al36 hanno recentemente riferito che livelli sierici di IgG4 elevati sono stati rilevati nel 7,5% dei pazienti con pSS e soddisfacevano i criteri di possibile o definitiva IgG4-RD. Tuttavia, nel nostro studio solo il 2,94% dei pazienti con pSS ha mostrato livelli elevati di IgG4 nel siero e non hanno avuto una tendenza alla IgG4-RD. Dato che questo era uno studio trasversale, dovremmo seguire questi pazienti con IgG4 elevate per osservare le loro manifestazioni cliniche e i livelli delle sottoclassi di IgG nel siero.
I nostri risultati preliminari hanno suggerito che i livelli di IgG4 nel siero in pSS, SSc, SLE e PBC erano diversi da quelli in IgG4-RD. Questi dati potrebbero essere utilizzati nella diagnosi differenziale, anche se condividono alcune somiglianze nei processi patogenetici sottostanti. Inoltre, abbiamo ritenuto che non solo le IgG4 del siero, ma anche altre sottoclassi di IgG dovrebbero essere considerate nella diagnosi differenziale tra le comuni malattie autoimmuni e le IgG4-RD.