Ho iniziato con l’osservazione di Paracelso che “solo la dose determina che una cosa non è un veleno”, seguita da discussioni sull’affinità chimica e la legge dell’azione di massa, ora arrivo alle curve dose-risposta.
Il termine “curva dose-risposta” è spesso usato in modo intercambiabile con il termine correlato “curva concentrazione-effetto”. Il primo dovrebbe essere propriamente riservato alla rappresentazione della relazione tra la dose somministrata di un farmaco e il suo effetto osservato in un animale intero o nell’uomo. Poiché ci si aspetta che la dose allo stato stazionario di un farmaco abbia una relazione costante con la concentrazione allo stato stazionario nel sito d’azione in cui si verifica l’effetto misurato, la relazione in vivo tra dose ed effetto (la curva dose-risposta) è generalmente considerata un surrogato della relazione tra la concentrazione del farmaco nel suo sito d’azione e il suo effetto (la curva concentrazione-effetto). Le curve concentrazione-effetto possono essere generate da misure in vitro o ex vivo, ma di solito non possono essere misurate nell’animale intatto, poiché la concentrazione nel sito d’azione, con rare eccezioni, di solito non è nota. Tuttavia, una curva concentrazione-effetto può essere generata quando la concentrazione plasmatica del farmaco viene usata come surrogato della concentrazione nel sito d’azione. Convenzionalmente le curve sono tracciate usando una scala logaritmica per la concentrazione o la dose – le cosiddette curve log dose-risposta.
I dati di risposta legati alla dose e alla concentrazione hanno cominciato ad apparire alla fine del 18° secolo, anche se spesso venivano pubblicati in tabelle, senza alcun diagramma di accompagnamento e generalmente senza analisi matematica. Inoltre, quando venivano tracciati, veniva generalmente utilizzata una scala di dose lineare. Il primo esempio di cui sono a conoscenza in cui la risposta è stata tracciata contro il logaritmo della concentrazione è stato pubblicato nel 1926, quando Alfred Joseph Clark (1885-1941), allora professore di farmacologia all’University College di Londra e in procinto di diventare professore di Materia Medica all’Università di Edimburgo, ha dimostrato l’azione dell’acetilcolina sul cuore della rana e sul muscolo retto addominale (Figura 1). Nel suo libro di testo del 1933, Mode of Action of Drugs on Cells, e altrove, Clark ha descritto molti di questi effetti, usando il termine “curve di concentrazione-azione”, come altri avevano fatto prima.
La prima istanza di “curva dose-risposta” data nell’Oxford English Dictionary dal 1940, anche se il dizionario elenca anche un esempio del 1932 di “rapporto dose-risposta” dal Quarterly Journal of Pharmacy and Pharmacology. Tuttavia, c’è un’istanza precedente di “curva dose/risposta”, in un articolo nei Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Biological Science, sugli effetti di un estratto di ipofisi bovina sulla tiroide del coniglio, datato 1 maggio 1936 (Figura 2).
Il termine “curva dose-risposta” è molto più spesso usato del termine “curva concentrazione-effetto”, come si può vedere da un’analisi delle frequenze con cui i termini appaiono in articoli pubblicati indicizzati in PubMed (Figura 3, pannello centrale). Il modello è insolito. Anche se le curve concentrazione-effetto e dose-risposta sono state riconosciute per molti anni, pochi articoli sono stati pubblicati (almeno nelle riviste indicizzate in PubMed) fino al 1975, quando c’è stato un improvviso aumento, con un picco nel 1990 circa, seguito da un calo e poi un plateau. Questo è in contrasto con il solito tipo di modello che ci si aspetta quando si cercano termini scientifici specifici – un aumento monotono. Vedi, per esempio, la mia discussione sui biomarcatori.
Come possiamo spiegare i numeri in calo dopo il 1990? Il bias di pubblicazione può aver giocato un ruolo, dal momento che le aziende farmaceutiche avranno continuato a generare curve dose-risposta per i nuovi farmaci senza pubblicarle. Tuttavia, il pannello superiore della Figura 3 suggerisce un’altra spiegazione, almeno parziale. Esso mostra il numero di articoli indicizzati in PubMed che hanno incluso qualsiasi termine relativo alla risposta alla dose, come “dose-responsività”. Poiché la frequenza annuale di tali termini continua ad aumentare dopo il 1990, e aumenta ancora più rapidamente dopo il 2000 circa, ciò suggerisce che l’idea della dose-risposta ha continuato a ricevere attenzione, anche se le curve stesse possono essere tracciate meno spesso. Questo a sua volta suggerisce una sorta di legge di Gresham della terminologia scientifica – la cattiva terminologia che scaccia la buona. Forse ci sono altri esempi.
Jeffrey Aronson è un farmacologo clinico, che lavora nel Centre for Evidence Based Medicine del Nuffield Department of Primary Care Health Sciences di Oxford. È anche presidente emerito della British Pharmacological Society.
Interessi concorrenti: Nessuno dichiarato.