Fratture
Gli studi di coorte prospettici forniscono anche dati importanti per informare la questione se l’uso di SSRI contribuisca alla frattura dopo la correzione per le covariate. Nella coorte Osteoporotic Fractures in Men (MrOS), gli uomini che assumevano SSRI avevano un rischio complessivo maggiore di fratture non vertebrali. Nello Study of Osteoporotic Fractures (SOF), le donne che assumono antidepressivi (SSRIs e antidepressivi triciclici o TCAs) che sono stati seguiti per 4,8 anni in media (n = 1256) hanno avuto un rischio significativamente elevato di frattura dell’anca e non vertebrale (RR 1,48 e 2,03 aggiustato per età, rispettivamente). L’aggiustamento per la depressione e altri confondenti ha attenuato un po’ questo effetto, ma il risultato era ancora significativo per la frattura non vertebrale e il RR appena incluso 1 per la frattura dell’anca. La valutazione separata di SSRI e TCA ha suggerito che gli utilizzatori di SSRI erano a più alto rischio di frattura rispetto agli utilizzatori di TCA. Gli SSRI inibiscono la 5-HT in modo potente e specifico; i TCA inibiscono sia la 5-HT che il sistema noradrenergico, ma sono meno specifici e meno potenti sulla 5-HT. In questo studio, l’associazione tra la frattura dell’anca e l’uso di farmaci era significativa solo per il gruppo di utenti TCA forse a causa dei numeri bassi nel gruppo di utenti SSRI (n = 105 utenti SSRI vs 410 altri utenti di antidepressivi; hazard ratio multivariato (HR) per la frattura dell’anca 1.83, 95% intervallo di confidenza (CI) 1.08-1.39 per gli utenti TCA; HR multivariato per la frattura dell’anca 1.54, 95% 0.62-23.82 per utenti SSRI) . Nella coorte del Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMOS), gli uomini e le donne anziani che assumevano SSRI e seguiti per 5 anni avevano tassi di frattura più elevati rispetto ai non utilizzatori (HR 2,1; 95% CI 1,3-3,4). Tra gli uomini e le donne di Rotterdam di 55 anni e più, il rischio di frattura non vertebrale era aumentato di due volte (HR 2,35 per gli utenti attuali rispetto ai non utenti, 95% CI 1,32-1,48) sia per i TCA che per gli SSRI. La Women’s Health Initiative ha riportato un aumento del rischio di qualsiasi frattura e di frattura vertebrale non clinica per tutti gli utenti di antidepressivi, ma non ha separato gli utenti di SSRI dagli altri utenti di antidepressivi.
Un’associazione tra antidepressivi e aumento del rischio di frattura è anche supportata da diversi grandi studi caso-controllo che utilizzano grandi set di dati amministrativi provenienti da Danimarca, Paesi Bassi, Canada e Stati Uniti. Mentre gli studi di database possono essere problematici a causa dell’incapacità di controllare le variabili non misurate (cioè la presenza o la gravità dei sintomi depressivi), si aggiungono al crescente corpo di letteratura che supporta un contributo da SSRIs al rischio di frattura. Vestergaard ha dimostrato un aumento delle probabilità di frattura dell’anca e di qualsiasi frattura per gli utenti di TCA o SSRI (OR aggiustato 1,15-1,40 per tutti gli antidepressivi; 95% CI 0,99-1,30 per TCA (NS) e 1,08-1,62 per SSRI attraverso i dosaggi), come ha fatto Bolton (OR 1,45 per utenti SSRI, 95% CI 1,32-1,59) . French at al. ha valutato l’uso di farmaci ambulatoriali tra i veterani degli Stati Uniti e ha trovato una differenza due volte maggiore nell’uso di antidepressivi in generale (SSRI e TCA) tra quelli con frattura rispetto a quelli senza. Valutando più classi di farmaci utilizzando i dati nazionali di prescrizione dalla Danimarca, Abrahamsen et al. hanno identificato gli SSRI come uno dei diversi agenti farmacologici associati al rischio di frattura dopo 60 giorni di utilizzo (SSRI OR 1.7, 95% CI 1.6-1.9 per qualsiasi frattura, OR 2.0, 95% CI 1.8-2.2 per la frattura dell’anca e 1.2, 95% CI 1.0-1.5 per la frattura della colonna vertebrale).
Due studi hanno valutato le associazioni rischio frattura SSRI in base all’affinità al 5-HTT . Verdel et al. hanno utilizzato il database olandese PHARMO RLS per eseguire un’analisi caso-controllo di antidepressivi e fratture. In questo set di dati con 16.717 casi di frattura e 61.517 controlli, il rischio di frattura osteoporotica era più alto tra gli utenti SSRI rispetto agli utenti TCA, e in particolare tra gli utenti di antidepressivi ad alta affinità 5-HTT rispetto agli antidepressivi a bassa o media affinità. Gagne et al. hanno utilizzato i dati delle richieste di rimborso Medicare di due stati degli Stati Uniti per esaminare se la variazione del rischio di frattura tra gli adulti più anziani potesse essere attribuita alle differenze di affinità degli SSRI per il 5-HTT. In una coorte di utilizzatori di antidepressivi, gli SSRI hanno mostrato la più alta associazione con il tasso di fratture composite (anca, omero, bacino e polso) (HR 1,30, 95% CI 1,12-1,52) rispetto ai TCA ad ammina secondaria, seguiti dagli antidepressivi atipici (HR 1,12, 95% CI 0,96-1,31) e dai TCA ad ammina terziaria (HR 1,01, 95% CI 0,87-1,18). I TCA ad ammina secondaria sono meno serotoninergici dei TCA ad ammina terziaria. Una metodologia rigorosa che include l’uso di algoritmi convalidati per identificare le fratture dai dati dei sinistri, l’abbinamento di propensione all’interno della coorte per tenere conto del confondimento per indicazione, l’aggiustamento per altri fattori di rischio identificati, e diverse analisi di sensibilità supportano la validità di questi risultati. In un’analisi di sensibilità fatta in base alla durata del trattamento al momento della frattura incidente, hanno trovato che il rischio di frattura associato agli SSRI diventa evidente entro 90 giorni dall’inizio del farmaco. Per valutare se l’incidenza di fratture fosse legata all’effetto sedativo del farmaco come potenziale spiegazione di questo effetto (frattura legata a cadute dovute alla sedazione piuttosto che a cambiamenti nella BMD), gli investigatori hanno stratificato per potenziale sedativo e affinità per il 5-HTT. La più alta incidenza di fratture si è verificata nello strato di bassa sedazione, alta-5-HTT, corrispondente agli SSRI; tuttavia, non c’erano altre tendenze chiare attraverso gli strati di affinità 5-HTT all’interno degli strati di farmaci sedativi medi o alti. Così, ci possono essere due diversi meccanismi che contribuiscono al rischio di frattura – uno nelle prime fasi del trattamento e un altro come trattamento progredisce oltre 90 giorni.