I fattori ambientali, tra cui la dieta, l’esercizio, lo stress e le tossine, hanno un profondo impatto sui fenotipi della malattia. Questa revisione esamina come la malattia di Wilson (WD), una malattia genetica autosomica recessiva, sia influenzata da fattori genetici e ambientali. WD è causato da mutazioni nel gene del trasportatore di rame ATP7B, che porta all’accumulo di rame nel fegato e nel cervello, con conseguenti sintomi epatici, neurologici e psichiatrici. Questi sintomi variano in gravità e possono comparire in qualsiasi momento tra la prima infanzia e la vecchiaia. Sono state identificate oltre 300 mutazioni che causano la malattia in ATP7B, ma i tentativi di collegare il genotipo alla presentazione fenotipica hanno dato pochi risultati, spingendo i ricercatori a identificare meccanismi alternativi, come l’epigenetica, per spiegare la presentazione clinica molto varia. Inoltre, il WD è accompagnato da anomalie strutturali e funzionali nei mitocondri, potenzialmente alterando la produzione di metaboliti che sono necessari per la regolazione epigenetica dell’espressione genica. In particolare, l’esposizione ambientale influenza la regolazione dell’espressione genica e della funzione mitocondriale. Presentiamo l’ipotesi “multi-hit” della progressione di WD, che postula che il colpo iniziale è un fattore ambientale che colpisce l’espressione genica fetale e i meccanismi epigenetici e i “colpi” successivi sono esposizioni ambientali che si verificano nella prole dopo la nascita. Questi colpi ambientali e successivi cambiamenti nella regolazione epigenetica possono avere un impatto sull’accumulo di rame e, infine, il fenotipo WD. I cambiamenti dello stile di vita, tra cui la dieta, l’aumento dell’attività fisica, la riduzione dello stress e l’evitamento delle tossine, potrebbero influenzare la presentazione e il decorso della WD, e quindi potrebbero servire come potenziali terapie aggiuntive o sostitutive.