Al direttore:
Il trattamento farmacologico della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è abbastanza uniformemente basato su broncodilatatori a lunga durata d’azione (LABD), un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA) o un β-agonista a lunga durata d’azione (LABA), e corticosteroidi inalatori (ICS). Inoltre, la maggior parte dei pazienti sono alla fine trattati con una combinazione di tutti e tre (LAMA/LABA/ICS o “tripla terapia”) indipendentemente dalla loro gravità e dal livello di rischio. Inoltre, una gran parte dei pazienti riceve la tripla terapia come trattamento iniziale. Proponiamo un nuovo semplice algoritmo di trattamento basato sulla gravità dei sintomi e sui fenotipi o tratti trattabili (figura 1).
Un algoritmo in due fasi per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). mMRC: scala di dispnea modificata del Medical Research Council; LABA: β-agonista a lunga durata d’azione; LAMA: antagonista muscarinico a lunga durata d’azione; ICS: corticosteroidi per via inalatoria.
Una volta che la diagnosi di BPCO è stata confermata dalla spirometria, la prima decisione è se prescrivere o un LABD o una doppia terapia broncodilatatoria (LABA/LAMA). Questa decisione dovrebbe essere basata sul livello di dispnea (misurato dalla scala di dispnea modificata del Medical Research Council; mMRC) e sulla frequenza delle esacerbazioni. I pazienti con un punteggio mMRC di uno e zero o una sola esacerbazione durante l’anno precedente possono iniziare il trattamento con un LAMA, mentre i pazienti con un punteggio mMRC superiore a uno o con più di una esacerbazione nell’anno precedente dovrebbero iniziare con una combinazione LABA/LAMA. È molto insolito che ad un paziente venga diagnosticata la BPCO in uno stadio della malattia così grave da richiedere una terapia iniziale più intensa. In ogni caso, anche in tali circostanze, sembra ragionevole iniziare il trattamento con una combinazione LABA/LAMA e osservare la risposta prima di introdurre altre terapie di seconda linea. Raccomandiamo una terapia iniziale con un LAMA perché, nonostante la simile efficacia broncodilatatoria dei LABA, i LAMA forniscono una protezione superiore contro le esacerbazioni. Tuttavia, i LABA possono essere un’opzione soprattutto se non c’è una storia di precedenti esacerbazioni.
La scelta della terapia iniziale con una combinazione LABA/LAMA per i pazienti con dispnea più intensa (mMRC 2+) si basa sui migliori risultati ottenuti con questa combinazione rispetto alla monoterapia con broncodilatatori nei pazienti con un punteggio di dispnea mMRC superiore a uno in termini di funzione polmonare, sintomi e qualità della vita. Inoltre, questa combinazione è preferita rispetto a una combinazione LABA/ICS come terapia iniziale perché fornisce un miglioramento significativamente migliore della funzione polmonare senza il rischio di effetti collaterali associati all’uso a lungo termine di ICS, come la polmonite. Va notato, tuttavia, che mancano ancora informazioni sulla sicurezza a lungo termine delle combinazioni LAMA/LABA. La raccomandazione di una terapia iniziale con una combinazione LABA/LAMA nei pazienti con più di una esacerbazione durante l’anno precedente è giustificata dalla sua maggiore efficacia rispetto alla monoterapia con LAMA nella prevenzione delle esacerbazioni e soprattutto per la sua superiorità rispetto alle combinazioni LABA/ICS nella prevenzione delle esacerbazioni .
Dopo l’inizio della terapia con un LAMA, un paziente con BPCO lieve può rimanere stabile con dispnea migliore e senza esacerbazioni. In questo caso il trattamento deve essere continuato; tuttavia, se la dispnea non migliora o peggiora nel tempo, o se le esacerbazioni diventano frequenti, allora il trattamento deve essere intensificato con una combinazione LABA/LAMA. Durante il trattamento con una combinazione LAMA/LABA, sia come terapia iniziale che dopo lo step-up, i pazienti possono rimanere stabili e devono continuare con la stessa terapia. Questo include la presenza di un’esacerbazione ambulatoriale all’anno. Ovviamente questa è una soglia arbitraria, ma crediamo che presentare una esacerbazione lieve o moderata all’anno non dovrebbe essere un motivo per aggiungere un farmaco di seconda linea (di solito un antinfiammatorio) a causa del rischio associato di effetti collaterali. Tuttavia, questa decisione dovrebbe essere presa dal medico caso per caso, tenendo conto dell’equilibrio tra i benefici e i rischi attesi.
Se c’è un deterioramento dei sintomi, o se il paziente sperimenta più di un’esacerbazione in un anno o richiede l’ospedalizzazione per un’esacerbazione mentre è in terapia con LABA/LAMA, dovrebbe essere considerato uno step-up nel trattamento. Questi pazienti sono molto impegnativi e dovrebbero essere trattati da professionisti esperti in ambienti in cui sono disponibili i test diagnostici appropriati. La ragione di ciò è che nessun singolo approccio è valido per tutti i pazienti di questa categoria.
La lamentela più frequente tra i pazienti con BPCO è un aumento del numero di esacerbazioni o della loro gravità, nel qual caso un approccio terapeutico farmacologico specifico deve essere stabilito in base al fenotipo. Gli ICS sono i farmaci antinfiammatori più studiati e più utilizzati per la BPCO. Sono indicati per la prevenzione delle esacerbazioni in combinazione con i broncodilatatori. Dati recenti suggeriscono che gli effetti preventivi degli ICS sulle esacerbazioni della BPCO sono maggiori nei pazienti con un profilo infiammatorio eosinofilo (cioè di tipo Th2), che può essere dimostrato da elevate concentrazioni di eosinofili nel sangue periferico, anche se questi dati devono essere confermati in studi prospettici. C’è anche consenso sul fatto che i pazienti con BPCO e caratteristiche di asma (sovrapposizione asma-COPD (ACO)) dovrebbero essere trattati con ICS oltre ai broncodilatatori. Al contrario, i livelli di efficacia insignificanti degli ICS in aggiunta ai broncodilatatori nei pazienti con bassi livelli di eosinofili nel sangue, insieme al rischio di effetti collaterali associati al loro uso a lungo termine, sconsigliano la loro indicazione in questo contesto. Il Roflumilast è un efficace farmaco antinfiammatorio orale che ha dimostrato di ridurre l’esacerbazione nei pazienti con BPCO grave e bronchite cronica quando è usato in combinazione con un LABD, una combinazione LABA/ICS, o anche in aggiunta alla tripla terapia. Purtroppo, il suo uso è associato a frequenti eventi avversi come perdita di peso, nausea e diarrea che possono limitare la tollerabilità del farmaco.
Anche se la sperimentazione Broncus con N-acetilcisteina (NAC) è stata negativa, studi recenti condotti in Asia hanno mostrato esacerbazioni significativamente ridotte con mucolitici come la carbocisteina o la NAC ad alte dosi (600 mg due volte al giorno), in particolare nei pazienti ad alto rischio come definito nella strategia della Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) (i. e. quelli con un’espirazione forzata e un’insufficienza di ossigeno.e. quelli con volume espiratorio forzato in 1 s (FEV1) <50% del previsto, o con due o più frequenti esacerbazioni nell’anno precedente, o entrambi) .
L’uso di macrolidi è stato associato a una varietà di effetti oltre la loro attività anti-infettiva. Il macrolide più usato è l’azitromicina e diversi studi hanno dimostrato l’efficacia della sua somministrazione a lungo termine nella prevenzione delle esacerbazioni, in particolare nei pazienti con BPCO grave che soffrono di esacerbazioni frequenti (più di tre episodi all’anno) nonostante la terapia inalatoria ottimale. Tuttavia, l’uso a lungo termine dei macrolidi può essere associato a importanti effetti collaterali e al rischio di sviluppare una resistenza batterica.
Recentemente, Cabrera et al. hanno dimostrato che un semplice algoritmo basato sulla dispnea e sulla frequenza delle esacerbazioni classificava i pazienti in modo simile alla nuova strategia GOLD; tuttavia, hanno anche usato la frequenza delle esacerbazioni come indicatore per l’introduzione dell’ICS. È interessante notare che hanno usato lo stesso cut-off del nostro algoritmo (un punteggio mMRC di 2+) per raccomandare i broncodilatatori doppi. È da notare che il loro algoritmo è stato pubblicato prima che i risultati dello studio FLAME fossero disponibili. L’algoritmo pubblicato da Cooper e Barjaktarevic è molto simile alla nostra proposta e suggerisce l’uso della doppia broncodilatazione in tutti i casi prima di considerare altri farmaci. Inoltre, essi propongono una terapia orientata al fenotipo oltre a una combinazione LABA/LAMA per i casi più gravi, come quei pazienti che soffrono di esacerbazioni nonostante la broncodilatazione massima. Abbiamo esteso questo algoritmo proponendo l’uso di una terapia orientata al fenotipo per coloro che esacerbano in cima ai broncodilatatori doppi, sulla base di un algoritmo precedente sviluppato esclusivamente per gli esacerbatori. Questa proposta può anche essere considerata come un approccio basato sui fenotipi perché seleziona i diversi trattamenti in base alle caratteristiche del paziente che identificano i responders ai farmaci.