FARMACOLOGIA CLINICA
Salmonella typhi è l’agente eziologico della febbre tifoide, una malattia enterica acuta e febbrile. La febbre tifoidea continua a essere una malattia importante in molte parti del mondo. I viaggiatori che entrano in aree infette sono a rischio di contrarre la febbre tifoidea in seguito all’ingestione di cibo o acqua contaminati. La febbre tifoidea è considerata endemica in molte aree dell’America centrale e meridionale, il continente africano, il Vicino Oriente e il Medio Oriente, il Sud-est asiatico e il subcontinente indiano (3). Ci sono circa 500 casi di febbre tifoidea all’anno diagnosticati negli Stati Uniti (4). Nel 62% di questi pazienti (dati del 1975-1984) la malattia è stata acquisita al di fuori degli Stati Uniti, mentre nel 38% dei pazienti la malattia è stata acquisita negli Stati Uniti (5). Dei 340 casi acquisiti negli Stati Uniti tra il 1977 e il 1979, il 23% dei casi era associato a portatori di tifo, il 24% era dovuto a focolai alimentari, il 23% era associato all’ingestione di cibo o acqua contaminati, il 6% al contatto domestico con una persona infetta e il 4% all’esposizione a S. typhi in un laboratorio (6).
La maggioranza dei casi di tifo risponde favorevolmente alla terapia antibiotica. Tuttavia, l’emergere di ceppi resistenti a più farmaci ha complicato notevolmente la terapia e i casi di febbre tifoidea che sono trattati con farmaci inefficaci possono essere fatali (7). Circa il 2-4% dei casi di tifo acuto porta allo sviluppo di uno stato di portatore cronico (8). Questi portatori non sintomatici sono il serbatoio naturale di S. typhi e possono servire a mantenere la malattia nel suo stato endemico o a infettare direttamente gli individui (3).
I ceppi virulenti di S. typhi su ingestione sono in grado di passare attraverso la barriera dell’acido dello stomaco, colonizzare il tratto intestinale, penetrare il lume ed entrare nel sistema linfatico e nel flusso sanguigno, causando così la malattia. Un possibile meccanismo con cui la malattia può essere impedito isevoking una risposta immunitaria locale nel tratto intestinale. Tale immunità locale può essere indotta dall’ingestione orale di un ceppo vivo attenuato di S. typhi che ha subito un’infezione abortita. La capacità dello S. typhi di causare la malattia e di indurre una risposta immunitaria protettiva dipende dal fatto che il batterio possieda un lipopolisaccaride completo (1). Il ceppo S. typhi Ty21avaccino, in virtù di una riduzione degli enzimi essenziali per la biosintesi dei lipopolisaccaridi, è limitato nella sua capacità di produrre lipopolisaccaridi completi (1,2). Tuttavia, una quantità sufficiente di completelipopolisaccaride viene sintetizzata per evocare una risposta immunitaria protettiva. Nonostante i bassi livelli di sintesi del lipopolisaccaride, le cellule si sciolgono prima di riacquistare un fenotipo virulento a causa dell’accumulo intracellulare di intermedi durante la sintesi dei lipopolisaccaridi (1,2).
I risultati degli studi clinici indicano che adulti e bambini di età superiore ai 6 anni possono essere protetti contro la febbre tifoidea in seguito all’ingestione orale di 4 dosi di Vivotif (Typhoid Vaccine Live OralTy21a). L’efficacia del ceppo S. typhi Ty21a è stata valutata in una serie di studi sul campo randomizzati, in doppio cieco e controllati. I casi sospetti di tifo, rilevati dalla sorveglianza passiva, sono stati confermati batteriologicamente tramite coltura del sangue o del midollo osseo. Il primo studio è stato eseguito in Alessandria, Egitto, con una popolazione di studio di 32.388 bambini di età compresa tra 6 e 7 anni. 3 dosi di vaccino, sotto forma di una sospensione ricostituita di fresco, somministrata dopo l’ingestione di 1 g di bicarbonato, sono state somministrate a giorni alterni. L’immunizzazione ha portato ad una diminuzione del 95% dell’incidenza della febbre tifoidea in un periodo di sorveglianza di 3 anni(9). Una serie di prove sul campo è stata successivamente eseguita a Santiago del Cile per valutare l’efficacia quando il ceppo del vaccino è stato somministrato sotto forma di una capsula enterico-resistente. Lo studio iniziale ha coinvolto 82.543 bambini in età scolare e ha confrontato 1 o 2 dosi di vaccino somministrate a distanza di una settimana. Dopo 24 mesi di sorveglianza l’efficacia del vaccino era del 29% (95% CI =4%—47%) per il programma a dose singola e del 59% (95% CI = 41%—71%) per il programma a 2 dosi (10). Un altro studio sul campo è stato eseguito a Santiago, Cile, coinvolgendo 109.594 bambini in età scolare (11). Sono state somministrate 3 dosi di capsule rivestite con enterina a giorni alterni (programma di immunizzazione breve) o a distanza di 21 giorni (programma di immunizzazione lungo). Dopo 36 mesi di sorveglianza, la vaccinazione ha portato ad una diminuzione del 67% (95% CI = 47%—79%) dell’incidenza della febbre tifoidea nel gruppo del programma di vaccinazione breve e una riduzione del 49% (95%CI = 24%—66%) nel gruppo del programma di vaccinazione lungo. Dopo 48 mesi di sorveglianza, il programma di immunizzazione breve ha portato a una riduzione del 69% (95% CI = 55%—80%) della febbre tifoidea (12). Un livello di protezione invariato è stato osservato durante il quinto anno di sorveglianza. Una prova sul campo fu poi condotta a Santiago del Cile per determinare l’efficacia relativa di 2, 3 e 4 dosi di vaccino enterico-rivestito somministrato a giorni alterni a bambini in età scolare. L’efficacia relativa del vaccino, determinata dal confronto dell’incidenza della malattia all’interno dei 3 gruppi vaccinati, era più alta per il regime a 4 dosi (13). L’incidenza della febbre tifoidea per 105 soggetti dello studio era 160,5 (95% CI = 130—191) per il regime a 3 dosi contro 95,8 (95% CI = 71—121) per il regime a 4 dosi (p < 0,004).Un ulteriore studio sul campo per determinare l’efficacia del vaccino è stato condotto a Plaju, in Indonesia, coinvolgendo 20.543 individui di età compresa tra i 3 e i 44 anni (14). A causa di considerazioni logistiche sono state somministrate 3 dosi di capsule rivestite con enterica a intervalli settimanali, un programma noto per fornire una protezione subottimale (11). Dopo 30 mesi di sorveglianza l’efficacia del vaccino per tutti i gruppi di età era del 42% (95% CI = 23%—57%). Gli organismi del vaccino possono essere sparsi transitoriamente nello sgabello di chi riceve il vaccino (16). Tuttavia, la trasmissione secondaria degli organismi vaccinali non è stata documentata. Ty21a non è stato isolato da colture di sangue dopo l’immunizzazione. Al momento, il meccanismo preciso (o i meccanismi) con cui Vivotif conferisce protezione contro la febbre tifoidea è sconosciuto. Tuttavia, è noto che l’immunizzazione di soggetti adulti può suscitare una risposta anticorpale umorale anti-S. typhiLPS. Approfittando di questo fatto, il tasso di sieroconversione (definito come un aumento ≥ 0,15 delle unità di densità ottica rispetto alla base determinata in un ELISA) è stato confrontato in uno studio aperto tra adulti che vivono in un’area endemica (Cile) e aree non endemiche (Stati Uniti e Svizzera) dopo l’ingestione di 3 dosi di vaccino. Tassi di sieroconversione comparabili sono stati osservati tra questi gruppi (15). S. typhi Ty21a coltivato in un mezzo non contenente BHI ha indotto una risposta anticorpale anti-S. typhi LPS comparabile a quella ottenuta con organismi vaccinali coltivati in un mezzo contenente BHI (15). Studi di sfida in volontari nordamericani hanno dimostrato che il ceppo Ty21a è capace di fornire una protezione significativa ad una sfida sperimentale di S. typhi (16). A causa dell’incidenza molto bassa della febbre tifoidea nei cittadini degli Stati Uniti, gli studi di efficacia non sono attualmente fattibili in questa popolazione. Tuttavia, le osservazioni di cui sopra supportano l’aspettativa che Vivotif fornisca protezione ai destinatari provenienti da zone endemiche non tifoidee come gli Stati Uniti.
1. Germanier R., E. F. Isolamento e caratterizzazione di Gal E mutante Ty21a di Salmonella typhi: un ceppo candidato per vivo, vaccino orale contro il tifo. J. Infect. Dis. 131: 553-558, 1975.
2. Germanier R., E. F. Characteristics of the attenuated oral vaccine strain S. typhi Ty21a. Develop. Biol. Standard53: 3-7, 1983.
3. Miller S.I., E.L. Hohmann, D.A. Pegues. Salmonella (compreso Salmonella typhi). In: Principi e pratica delle malattie infettive. G.L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin (ed.) quarta edizione, Churchill LivingstoneInc. 2013-2033, 1995.
4. Centers for Disease Control. Sintesi delle malattie notificate, Stati Uniti 1995. MMWR 44 (Supplemento), 1996.
5. Ryan C.A., N.T. Hargrett-Bean, P.A. Blake. Infezioni da Salmonella typhi negli Stati Uniti, 1975-1984: ruolo crescente dei viaggi all’estero. Rev. Infect. Dis. 11: 1-8, 1989.
6. Taylor D.N., R.A. Pollard, P.A. Blake. Il tifo negli Stati Uniti e il rischio per il viaggiatore internazionale. J. Infect. Dis. 148:599-602, 1983.
7. Raccomandazioni del comitato consultivo sulle pratiche di immunizzazione (ACIP): Immunizzazione contro il tifo. MMWR 43 (RR-14), 1994.
8. Ames W.R., M. Robbins. Età e sesso come fattori nello sviluppo dello stato di portatore di tifo, e un modello per stimare la prevalenza del portatore. Am. J. Public Health 33: 221-230, 1943.
9. Wahdan M.H., C. S, Y. Cerisier, S. Sallam, R. Germanier. Una prova controllata sul campo del vaccino orale contro il tifo per Salmonella typhi vivo del ceppo Ty21a: risultati a tre anni. J. Infect. Dis. 145: 292-296,1982.
10. Black R.E., M.M. Levine, C. Ferreccio, M.L. Clements, C. Lanata, J. Rooney, R. Germanier, Chilean Typhoid Committee. Efficacia di una o due dosi di vaccino Ty21a Salmonella typhi in capsule rivestite di enterina in uno studio controllato sul campo. Vaccine 8: 81-84, 1990.
11. Levine M.M., C. Ferreccio, R.E. Black, R. Germanier, Chilean Typhoid Committee. Sperimentazione sul campo su larga scala del vaccino contro il tifo Ty21a in formulazione di capsule rivestite di enterina. Lancet 1: 1049-1052,1987.
12. Levine M.M., C. Ferreccio, R.E. Black, C.O. Tacket, R. Germanier, Chilean Typhoid Committee. Progressi nei vaccini contro la febbre tifoidea. Rev. Infect. Dis. 11 (Supplemento 3): S552-S567, 1989.
13. Ferreccio C., M.M. Levine, H. Rodriguez, R. Contreras, Chilean Typhoid Committee. Efficacia comparativa di due, tre o quattro dosi di vaccino orale vivo contro il tifo Ty21a in capsule enteriche: prova sul campo in area endemica. J. Infect. Dis. 159: 766-769, 1989.
14. Simanjuntak C.H., F.P. Paleologo, N.H. Punjabi, R. Darmowigoto, Soeprawoto, H. Totosudirjo, P. Haryanto, E. Suprijanto, N.D. Witham, S.L. Hoffman. Immunizzazione orale contro la febbre tifoidea in Indonesia con il vaccinoTy21a. Lancet 338: 1055-1059, 1991.
15. Data on File, Swiss Serum and Vaccine InstituteBerne, Switzerland.
16. Gilman R.H., R.B. Hornick, W.E. Woodward, H.L. DuPont, M.J. Snyder, M.M. Levine, J.P. Libonati. Valutazione di un mutante UDP-glucosio-4-epimeraseless di Salmonella typhi come un vaccino orale vivo. J. Infect. Dis. 136: 717-723, 1977.