臨床薬理学
Salmonella typhiは、急性の熱性腸疾患である腸チフスの病原体である。 腸チフスは世界の多くの地域で重要な病気であり続けている。 感染地域への旅行者は、汚染された食品や水を摂取することで、腸チフスに感染する危険性があります。 腸チフスは、中南米、アフリカ大陸、近東・中東、東南アジア、インド亜大陸のほとんどの地域で流行していると考えられています(3)。 米国では、年間約500例の腸チフスが診断されています（4）。 このうち62％（1975年から1984年までのデータ）は米国外で発症し、38％は米国内で発症しています（5）。 1977年から1979年の間に米国内で発生した340例のうち、23%が腸チフスのキャリアーとの関連、24%が食品のアウトブレイクによるもの、23%が汚染された食品や水の摂取によるもの、6%が感染者との家庭内接触によるもの、4%が実験室での腸チフス菌への暴露によるものでした(6)。
腸チフスの大部分は、抗生物質による治療に良好な反応を示します。
腸チフスの大部分は、抗生物質による治療が有効ですが、多剤耐性菌の出現により、治療は非常に複雑化しており、効果のない薬剤で治療された腸チフスは致命的となります(7)。 急性腸チフス患者の約2～4％は、慢性的なキャリア状態に陥っています（8）。
腸チフス菌の病原体は、摂取すると胃酸のバリアーを通過して腸管に定着し、腸管内腔を通ってリンパ系や血流に入り、発病する可能性があります。 このような疾患を予防するためには、腸管に局所的な免疫反応を起こさせることが考えられます。 このような局所免疫は、感染が中止されたS. typhiの弱毒生菌株を経口摂取することで誘導することができる。 S. typhiが病気を引き起こし、防御的な免疫反応を誘導する能力は、S. typhiが完全なリポポリサッカライドを持っているかどうかにかかっている(1)。 S. typhi Ty21ワクチン株は、リポポリサッカライドの生合成に必要な酵素が減少しているため、完全なリポポリサッカライドを生成する能力が制限されています(1,2)。 しかし、防御的な免疫反応を引き起こすのに十分な量のコンプリートリポポリサッカライドが合成される。リポポリサッカライドの合成量が少ないにもかかわらず、細胞内にリポポリサッカライド合成の中間体が蓄積されるため、細胞は病原性の表現型を取り戻す前に溶解する(1,2)。
臨床試験の結果、成人および6歳以上の子供がVivotif（Typhoid Vaccine Live OralTy21a）を4回経口摂取することにより、腸チフスを予防できることが示されました。 S. typhi Ty21a株の有効性は、一連の無作為化二重盲検対照野外試験で評価されています。 この試験では、パッシブサーベイランスによって検出された腸チフスの疑いのある症例を、血液または骨髄の培養によって細菌学的に確認しました。 最初の試験はエジプトのアレキサンドリアで行われ、6～7歳の子ども32,388人が対象となりました。1gの炭酸水素塩を摂取した後に再構成した新鮮な懸濁液の形で、3回のワクチンを交互に接種しました。 予防接種の結果、3年間の調査期間中、腸チフスの発生率は95％減少した(9)。 その後、チリのサンティアゴで一連の野外試験が行われ、耐酸性の腸溶性カプセルの形でワクチン株を投与した場合の有効性が評価されました。 最初の試験では、学校に通う82,543人の子どもたちを対象に、1週間おきに1回または2回のワクチン投与を行いました。 24ヵ月のサーベイランスの結果、ワクチンの有効性は、1回投与のスケジュールで29％（95％CI＝4％～47％）、2回投与のスケジュールで59％（95％CI＝41％～71％）でした（10）。 さらに、チリのサンティアゴでは、109,594人の学童を対象としたフィールドトライアルが実施されました(11)。 腸溶性カプセルを3回に分けて、隔日（短い接種スケジュール）または21日ごと（長い接種スケジュール）に接種しました。 36ヵ月のサーベイランスの結果、ワクチン接種により、短い接種スケジュールのグループでは、腸チフスの発生率が67％（95％CI＝47％～79％）減少し、長い接種スケジュールのグループでは49％（95％CI＝24％～66％）減少した。 48ヵ月間の調査の結果、短い接種スケジュールでは腸チフスの発生が69％（95％CI＝55％～80％）減少した(12)。 5年目の調査でも、予防効果は変わらずに見られた。 次に、チリのサンティアゴで、学童期の子どもたちに腸管ワクチンを2回、3回、4回と交互に投与した場合の相対的な有効性を調べる野外試験が行われました。 ワクチンを接種した3つのグループの疾病発生率を比較して得られた相対的なワクチン効果は、4回接種法が最も高かった(13)。 被験者105人当たりの腸チフスの発生率は，3回接種群で160.5（95％CI＝130～191）であったのに対し，4回接種群では95.8（95％CI＝71～121）であった（p < 0.004）．ワクチンの有効性を確認するために、インドネシアのプラジュで約3歳から44歳の20,543人を対象とした野外試験が行われました(14)。物流上の問題から、3回の腸溶性コーティングカプセルを1週間間隔で投与しましたが、このスケジュールでは最適な保護が得られないことが知られています(11)。 30ヵ月間のサーベイランスの結果、全年齢層におけるワクチンの有効性は42％（95％CI＝23％～57％）であった。 ワクチンを受けた人の皮膚には、一時的にワクチンの菌が排出される可能性があります(16)。 しかし、ワクチン菌の二次感染は報告されていません。 また、免疫後の血液培養からTy21aは分離されていません。 現在のところ、ビボティフが腸チフスを予防する正確なメカニズムは不明である。 しかし、成人を対象とした予防接種では、体液性の抗S. typhiLPS抗体反応が得られることが知られている。 そこで、流行地域（チリ）と非流行地域（米国およびスイス）に住む成人を対象に、3回のワクチン接種後のセロコンバージョン率（ELISA法により、光学密度が基準値より0.15以上増加した場合）を公開試験で比較した。 その結果、両グループ間で同等のセロコンバージョン率が得られました(15)。 BHIを含まない培地で培養したS. typhi Ty21aは、BHIを含む培地で培養したワクチン菌と同等の抗S. typhi LPS抗体反応を誘導した（15）。北米のボランティアを対象としたチャレンジ試験では、実験的なS. typhiチャレンジに対してTy21a株が有意に防御できることが示された（16）。 米国では腸チフスの罹患率が非常に低いため、このような人々を対象とした有効性の研究は現在のところ不可能である。
1． 腸チフスワクチンの候補菌として、Gal E変異体Ty21aの分離と特徴づけ。 J. Infect. Dis. 131: 553-558, 1975.
2.Germanier R., E. F.: Characteristics of the attenuated oral vaccine strain S. typhi Ty21a. Develop. Biol. Standard53: 3-7, 1983.
3.Miller S.I., E.L. Hohmann, D.A. Pegues. Salmonella（Salmonella typhiを含む）。 In: 感染症の原則と実践。 G.L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin (ed.) fourth edition, Churchill LivingstoneInc. 2013-2033, 1995.
4. Centers for Disease Control. 1995年の米国における通知可能な疾病の概要（Summary of notifiabledise, United States 1995）。 MMWR 44 (Supplement), 1996.
5. Ryan C.A., N.T. Hargrett-Bean, P.A. Blake. Salmonella typhi infections in the United States, 1975-1984: Increasing role off foreign travel. Rev. Infect. Dis. 11: 1-8, 1989.
6. Taylor D.N., R.A. Pollard, P.A. Blake. 米国における腸チフスと海外旅行者のリスク。 J. Infect. Dis. 148:599-602, 1983.
7.Advisory Committee onImmunization Practices (ACIP)の勧告。 腸チフスの予防接種。
8.Ames W.R., M.Robbins. 腸チフスの保菌状態の発生要因としての年齢と性別、および保菌者の有病率を推定するためのモデル。 Am. J. Public Health 33: 221-230, 1943.
9. Wahdan M.H., C. S, Y. Cerisier, S. Sallam, R. Germanier. 腸チフスに対するSalmonella typhi生菌株Ty21aの経口ワクチンの対照野外試験：3年間の結果。 J. Infect. Dis. 145: 292-296,1982.
10. Black R.E., M.M.Levine, C.Ferreccio, M.L.Clements, C.Lanata, J.Rooney, R.Germanier, Chilean Typhoid Committee. Ty21a Salmonella typhi vaccine in enteric-coatedcapsules in a controlled field trialの1回または2回接種の有効性。 Vaccine 8: 81-84, 1990.
11. Levine M.M., C. Ferreccio, R.E. Black, R. Germanier, Chilean Typhoid Committee. Ty21a Typhoid Vaccine Live Oral Ty21a in Enteric-Coated Capsule FormulationのLarge-Scale Field Trial。 Lancet 1: 1049-1052,1987.
12. Levine M.M., C. Ferreccio, R.E. Black, C.O. Tacket, R. Germanier, Chilean Typhoid Committee. Progress in vaccines against typhoidfever（腸チフスに対するワクチンの進歩）。 Rev. Infect. Dis. 11 (Supplement 3): S552-S567, 1989.
13. Ferreccio C., M.M.Levine, H.Rodriguez, R.Contreras, Chilean Typhoid Committee. 腸溶性カプセル入りTy21a生経口腸チフスワクチンの2回、3回、または4回接種の比較効果：流行地域での野外試験。 J. Infect. Dis. 159: 766-769, 1989.
14. Simanjuntak C.H., F.P. Paleologo, N.H. Punjabi, R. Darmowigoto, Soeprawoto, H. Totosudirjo, P. Haryanto, E. Suprijanto, N.D. Witham, S.L. Hoffman. インドネシアにおけるTy21aワクチンによる腸チフスの経口予防接種。 Lancet 338: 1055-1059, 1991.
15. Data on File, Swiss Serum and Vaccine InstituteBerne, Switzerland.
16. Gilman R.H., R.B. Hornick, W.E. Woodward, H.L. DuPont, M.J. Snyder, M.M. Levine, J.P. Libonati. Salmonella typhi の UDP-glucose-4-epimeraseless 変異体の経口生ワクチンとしての評価（Evaluation of a UDP-glucose-4-epimeraseless mutant of Salmonella typhi as a live oral vaccine）。 J. Infect. Dis. 136: 717-723, 1977.