小さな腹部大動脈瘤。 待つべきか？

ABSTRACT: 小型の腹部大動脈瘤（AAA）、すなわち直径5.5cmの閾値以下のものの適切な管理については、何年も前から検討されています。 このグループのAAAの破裂リスクは他のグループに比べて高く、小型AAAの成長率の増加には特定の要因が関連している。 この総説では、small AAAsの発生と進展に関する利用可能なすべての研究データを収集し、発表することを目的としている。 さらに、このような患者の適切な治療に関する主要な無作為化試験の結果を議論し、介入的および保存的な管理に関する結論を出しています。

VASCULAR DISEASE MANAGEMENT 2015;12(8):E152-E159

Key words: abdominal aortic aneurysm, aneurysm repair, endovascular therapy, vascular therapy

腹腔大動脈瘤（AAA）は，腎動脈のレベルで大動脈が通常の直径の1.5倍以上に拡張したものと定義されている1。 そのため、直径2cm以上の大動脈は異所性大動脈とみなされ、超音波画像を用いて注意深く経過観察する必要があります2。 最新のガイドラインでは、無症候性患者において直径5.5cm以上のAAAの修復を推奨しています3。症候性動脈瘤を有する患者で、6ヶ月以内に動脈瘤の直径が0.5cm以上増加した場合も、動脈瘤の直径に関わらず修復を行うべきです3。 本レビューでは、有用な結論を得るために、小型AAAの予後と管理に関するすべての利用可能なデータを提示する。

小さなAAAの成長率と拡大にはいくつかの要因が関連している。 初期径が大きいことや大動脈瘤の家族歴は、小さなAAAがより急速に成長する独立した危険因子として同定されている。4 いくつかの研究によると、AAAの成長率は男性よりも女性の方が有意に大きい。 また、血清エラスチンペプチド（SEP）、プラスミン・アンチプラスミン（PAP）複合体、インターフェロン・ガンマ（IFN-γ）などのコラーゲンマーカーも、AAAの発生と成長に強く関連していることが報告されています9,10。

しかしながら、糖尿病や慢性的な四肢の虚血など、AAAの成長に負の相関を示す要因もあります。8 糖尿病患者では、小さなAAAの進行が60％以上低いようです11。 このことは、糖尿病の大柄な男性など、AAAの拡大や破裂の可能性が低い個人のサブグループを特定するのに役立つ可能性があります11。

小さなAAAの成長率について、Bownらは最近のメタアナリシスで、AAAの直径が0.5cm増加するごとに、成長率は平均して1年あたり0.59mm増加し（95％信頼区間 , 0.51-0.66）、破裂率は1.91倍（95％CI, 1.61-2.25）に増加するとしています。13 しかし、Powellらは同様の研究で、研究間の不均質性はかなり高いものの、プールされた平均成長率は2.32（95％CI, 1.95-2.70）mm/年であるとしています14。 著者らは、3.5cmの動脈瘤が限界の5.5cmに達するまでに平均6.2年かかるのに対し、4.5cmの動脈瘤では2.3年しかかからないと結論づけています。 特に直径3.0cmから5.5cmの範囲では、破裂率は100人年あたり0から1.61の間であると考えられています15。しかし、小さなAAAであっても、心血管疾患の症状の有無とは無関係に、対照群と比較して高い死亡率と関連しています16

開腹手術 vs サーベイランス

治療に関しては、2つの主要な無作為化試験で、小さなAAAの開腹手術と非開腹手術を比較しています。 1990年代に行われたUK Small Aneurysm Trial17では、60〜76歳で直径4.0〜5.5cmの無症候性の腹部大動脈瘤を有する1,090人の患者を対象にした。 患者は、早期に選択的開腹手術を受ける群（n=563）と、超音波検査による監視を受ける群（n=527）に無作為に割り付けられた。 患者は平均4.6年間フォローアップされ、サーベイランス群の動脈瘤の直径が5.5cmを超えた場合にのみ、手術による修復が推奨された。 早期手術群の30日後の手術死亡率は5.8％であり、試験の早期にこれらの患者は生存率で不利になったという。 しかし、2年後、4年後、さらには6年後の死亡率は各群間で有意差はなかった。 年齢、性別、初期の動脈瘤の大きさは全体のハザード比を変えなかった。 したがって、著者らは、小さなAAAに対する超音波検査による監視は安全であり、早期の手術によって長期的な生存率が向上することはないと結論づけた。 最後に、同じコホートの患者を共同研究者が平均12年間追跡調査したところ、早期の選択的手術は、最も体力のある患者には生存上の利点をもたらさないが、最も体力のない患者は早期の開腹手術で生存上の利点を示すことがわかった18。

2つ目の無作為化試験は、ADAM試験（Aneurysm Detection and Management Veterans Affairs Cooperative Study Group）で、1,000人以上の小さなAAA患者を対象にしたものです19。この試験に参加した患者は、50〜79歳で、AAAの直径が4〜5.4cmの人たちでした。 対象者は50～79歳で、AAAの直径は4～5.4cmで、開腹手術を行う群（n=569）と、超音波検査またはコンピュータ断層撮影（CT）によるサーベイランスを行う群（n=567）に無作為に割り付けられた。 観察期間は3.5年から8年であった。 あらゆる原因による死亡率は2群間で有意差はなかった（監視群と比較した即時修復群の相対リスクは 1.21；95％CI、0.95-1.54）。) 生存率の傾向は、年齢やエントリー時の動脈瘤の直径によって定義された事前に指定されたサブグループのいずれにおいても、即時修復が有利ではありませんでした。 この試験では、即時開胸手術が行われ、総手術死亡率はわずか2.7％と低かったが、この試験によって、小さなAAAを選択的に修復しても生存率は改善しないことが強調された。 20

血管内治療 vs サーベイランス

AAAの血管内治療（EVAR）は、開腹手術に代わる低侵襲な治療法です。 21 EVARと開腹手術を比較した大規模な無作為化試験では、短期的な罹患率と死亡率は血管内治療の方が優れているが、長期的な生存率は2つの方法の間に差がないことが示されている22。

PIVOTAL（Positive Impact of Endovascular Options for treating Aneurysms Early）試験では、直径4cm〜5cmのAAAを有する728人の患者（女性が13.3％、平均年齢71±8歳）が、早期EVAR（n=366人）または超音波サーベイランス（n=362人）に無作為に割り付けられた。23 平均20±12ヵ月（範囲、0～41ヵ月）の追跡調査の結果、死亡率は両群ともほぼ4％で、早期EVAR群の死亡率の未調整ハザード比は1.01（95％CI、0.49～2.07、P=.98）であった。 動脈瘤の破裂と動脈瘤関連死も両群で同等であった。 したがって、研究者らは、どちらの方法も小さなAAAの患者にとって安全な選択肢であり、少なくとも3年間は動脈瘤の破裂や動脈瘤関連死から患者を守ることができると結論づけた23。

CAESAR（Comparison of surveillance vs Aortic Endografting for Small Aneurysm Repair）試験では、4.1cmから5.4cmのAAAを有する50歳から79歳までの360人の患者が、超音波とコンピュータ断層撮影による即時EVARまたはサーベイランスを受けるように無作為に割り付けられました（1：1の比率）24。 また、定義された閾値（直径5.5cm以上、肥大>1cm /年、症状）が達成された後にのみ、修復が選択されました。 主要評価項目は全死亡率であった。 死亡率と破裂率は低く、EVAR戦略を早期に行うか遅らせるかで明確な優位性は示されなかった。 研究者らは、36ヵ月以内に、監視下にあった小さな動脈瘤の5個に3個が成長して修復が必要になり、6個に1個がEVARの実現性を失う可能性があると結論づけた24。さらに、監視下にあった小さなAAA患者は、割り付け後6ヵ月の時点で機能的健康が著しく損なわれていたが、平均31.8ヵ月のフォローアップ後には、36の健康関連QOL（short-form）は両群間で同等であった25。

これまでの試験結果では、EVARとサーベイランスの間に差は見られませんでしたが、Zarinsらの結果は反対です26。このレトロスペクティブな研究では、多施設共同のAneuRx試験で血管内治療を受けた小型AAA患者のデータを、英国のSmall試験のサーベイランス群と比較しました。 対象は、年齢制限（60歳〜76歳）と動脈瘤の大きさ（4cm〜5.5cm）でした。 著者らは、小型AAAのEVARは、選択的開腹手術による超音波サーベイランス戦略と比較して、致命的な動脈瘤の破裂と動脈瘤関連死のリスクを有意に減少させ、全患者の生存率を向上させると結論付けました。 本研究では、破裂はEVAR患者の1.6％、監視下の患者の5.1％に発生しましたが、この差は有意ではありませんでした。 致命的な動脈瘤破裂率は，追跡期間で調整すると，監視下の患者（0.8/100患者年）は血管内治療を受けた患者（0.2/100患者年，P<.001）の4倍であった。 選択的手術死亡率はEVAR群で有意に低かった（1.9％対5.9％、P<.01）。 最後に、全死因死亡率はサーベイランス群で有意に高かった（8.3/100対6.4/100患者年、P=.02）。 しかし、本研究は、主要な無作為化指定研究を行わない、レトロスペクティブな分析であることを強調しておく必要があります。

今後の研究でより良い結論を出すためには、EVARの報告は動脈瘤の直径に応じて結果を層別化する必要があります。 大きな動脈瘤は、小さな動脈瘤よりも厳格なEVAR後の監視スケジュールを必要とします。 EUROSTARデータベースからEVARを受けた4,000人以上の患者を登録した大規模なレトロスペクティブ研究において、著者らは、小さなAAAは、直径5.5cm以上のAAAの患者と比較して、破裂率が低く、4年後のフォローアップ結果が良好で、動脈瘤関連死が少ないことを明らかにした（P<.0001）27。Zarinsらによる別の大規模なプロスペクティブ研究では、EVARを受けた923人の患者をAAAの大きさによって異なるグループに層別した28。

最後に、小さなAAAの適切な管理に光を当てるために、4つの主要な無作為化試験（UKSAT、ADAM、CAESAR、PIVOTAL）すべてのプール解析が最近発表されました29。 合計3,314名の患者が解析されました。 早期生存率は監視群に有利であったが（手術による30日目の手術死亡率が原因）、長期生存率には有意な差はなかった（調整ハザード比0.88、95％CI、0.75〜1.02、平均追跡期間10年（UKSAT）、HR 1.21、95％CI 0.95～1.54、平均追跡期間4.9年（ADAM）、HR 0.76、95％CI 0.30～1.93、追跡期間中央値32.4カ月（CAESAR）、HR 1.01、95％CI 0.49～2.07、平均追跡期間20カ月（PIVOTAL））であった。) 開放手術を評価した2つの試験（追跡期間は最長で7～8年）を分析したところ、著者らは、直ちに開放手術を行った場合とサーベイランスを行った場合とで、生存率に統計的に有意な差はなく（傾向スコアで調整したHR 0.99、95％CI、0.83～1.18）、この治療効果の欠如は、AAAの直径（P=.39）や参加者の年齢（P=.61）によっても変わらなかったとしている。 血管内治療試験の1年後の死亡率に関するメタ解析でも、サーベイランスと比較して有意な関連性は認められませんでした（1年後のリスク比1.15、95％CI、0.60〜2.17）。

今後の推奨事項

これまでのデータから、小さなAAAの患者には、より保守的な管理が適切であることが示されました。 3.0cmから4.0cmのAAAの男性に対しては、数年の監視間隔が臨床的に許容され、AAAは<3cmであれば5年間の再検査は必要ないとされている30。 Thompsonらによれば、4.0cmから4.9cmのAAAでは1年程度の間隔が適当であり、5.0cmから5.4cmのAAAでは6ヶ月程度の間隔でよいとされている31。 32

監視期間中の最適な治療法については、いくつかの薬剤カテゴリーがAAAの成長率の低下と関連しています。 33,34 したがって、スタチン系薬剤による内科的治療は有益であると考えられる。 また、Mosorinらは、スタチンがAAAの成長率をわずかに減少させ、動脈瘤の修復と破裂の自由度を有意に向上させることを明らかにしています35。さらに、動脈瘤の成長に影響を与える他の既知の要因にかかわらず、スタチンはAAAの成長を抑制することに関連しているようです36。 Shoutenらは、スタチン使用者は非使用者に比べてAAAの成長率が1.16mm/年低いことを示しました（95％CI 0.33-1.99mm/年）36。しかし、小さなAAAに対するスタチンの効果を評価したこれまでで最大のコホート（n=652）では、スタチンまたはLDLレベルとAAAの拡大との関連は認められませんでした37。

1,500人以上の患者を対象とした大規模なコクラン・データベース研究では、小さなAAAの成長と進展に対する医学的治療の役割を研究した無作為化試験が評価されました38。収集された試験から得られたエビデンスの質は非常に不明確で、確固たる結論には至りませんでしたが、これは主に異なる試験の規模が小さかったためです。 メタアナリシスでは、抗生物質を用いた2つの試験のみが含まれており、主にロキシスロマイシンが小さいながらも有意な保護的役割を果たしていることが示された。 β-ブロッカー、特にプロプラノロールの役割について言及した研究も多くあった。 この薬剤は、そのプラスの効果は限られているものの、大部分の試験で耐性が低いことがわかった。 したがって、サーベイランス期間中にこのような薬剤を投与することについては、いまだに議論の余地がある。 さらに、糖尿病と喫煙は小さなAAAに強く関連している。39 降圧剤やその他の心臓保護剤は小さなAAAにはあまり影響しないようであるが、このような患者には禁煙を勧めるべきである。40

結論として、小さなAAAはすぐに手術をするのではなく、推奨される修復の適応が決まるまで経過観察すべきであるというのが文献上のコンセンサスである。 サーベイランスプログラムでは、必要に応じて、喫煙などの特定の危険因子を規制することを検討すべきである。 小型AAAの進行や破裂に対する内科的治療の保護的役割に関するこれまでの結果は、まだ議論の余地がある。 しかし、これまでのデータは、より厳重な監視下に置かれるべき患者の特定のサブグループを定義するのに役立ち、その結果、外科的修復の適応となる候補者をより早く認識することができるでしょう。

編集部注：情報開示：著者らはICMJEの「利益相反の可能性の開示に関するフォーム」に記入し、返送しました。

Manuscript received March 27, 2015; manuscript accepted May 4, 2015.

連絡先はこちらです。 George Galyfos, MD, PhD, KAT General Hospital, Department of Vascular Surgery, Nikis 2, Kifisia 145 61, Greece. Email: [email protected]

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