H& O 赤血球増加症はどのように定義されるのですか？
JP 赤血球増加症は、赤血球が多すぎる状態です。 赤血球症の診断には、赤血球数、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度など、いくつかの異なるパラメータが用いられます。 赤血球の生成は、組織に供給される酸素の量によって決定されるため、生理学的に最も関連性の高いパラメータ、すなわちヘモグロビン濃度を最初に使用することは理にかなっています。 アメリカのほとんどの地域では、ヨーロッパ系の健康な女性では12〜16g/dL、ヨーロッパ系の健康な男性では14〜18g/dLの範囲内にあります。 これは、アフリカ系アメリカ人には30％近い高率のα-サラセミア形質が存在することが一因です。
H& O 多血症はどのように定義されますか？
JP 多血症とは、血球の数が多すぎる状態の総称です。 赤血球は白血球や血小板よりもはるかに多いので、この言葉は赤血球増加症と同義です。 しかし、実際には赤血球増加症と同義語であり、統一見解はなく、「真性多血症」、「腎移植後赤血球増加症」、「チュバシュ多血症」など、本来の意味での「赤血球増加症」や「多血症」が用いられています。
多血症は、赤血球前駆細胞が本質的に増殖している原発性のものと、エリスロポエチンがなくても、あるいは通常よりも低いエリスロポエチン濃度でも前駆細胞が増殖するin vitro性のものとに分類できます。
原発性多血症には、慢性白血病様の真性多血症や、機能獲得型エリスロポエチン受容体の生殖細胞変異に起因する原発性家族性・先天性多血症があります。 真性多血症は後天的に発症しますが、原発性家族性・先天性多血症は優性遺伝します。
これに対して、二次性赤血球症や多血症は、エリスロポエチンに代表される赤血球生成刺激因子の循環によって引き起こされます。 二次性赤血球増加症は、喫煙、心臓または肺疾患、高地、またはテストステロンの補給によって起こります。 また、低酸素感知経路の遺伝子の突然変異や、酸素に対するヘモグロビンの親和性が高いヘモグロビンの変異によって引き起こされる遺伝性のものもあります。 偽性多血症では、体内の赤血球量は正常ですが、血漿中の濃度が低下しています。 それに伴い、ヘモグロビン濃度とヘマトクリット値が高くなるため、赤血球が多すぎるという誤った印象を与えてしまいます。 このような状況は、典型的には、人が脱水状態になり、血漿量が減少したときに起こります。 偽性多血症の一例として、主に肥満の男性に見られるゲイスベック症候群があります。 Gaisböck症候群の原因については諸説ありますが、はっきりとしたことはわかっていません。
H&O 血液内科医はどのようにして特定の患者の赤血球増加症の有無を判断するのでしょうか？
JP 多血球増加症の有無を判断するために通常使用する測定法は、少量の血液サンプルを採取するという事実によって制限されています。 この1つのサンプルから、次のようなことが測定できます。 1）血球（主に赤血球）と血漿の相対的な割合（ヘマトクリット）、（2）血液中のヘモグロビン濃度、（3）赤血球数。 しかし、これらの測定では、体内にどれだけの赤血球があるかはわからない。 体内の赤血球数を測定する方法として、私は以前から日常的に使用していた方法があります。それは、血液を採取し、赤血球には放射性マーカーを、血漿（アルブミンを標識したもの）には別のマーカーを加え、血液成分の両方を標識するというものです。 試験管内での操作の後、血液サンプルは再び患者の体内に注入された。 2つのマーカーの希釈度から、体重1kgあたりの赤血球量と血漿量を算出することができ、真の多血症と偽の多血症を見分けることができました。 また、赤血球の増加があっても、血漿の増加によって血液中の赤血球が希釈されてしまう隠れた多血症を発見することもできました。
ヘモグロビンが上昇している患者さんを診察したとき、私が次に行うのは、病歴と家族歴を調べることです。 後天性多血症と先天性多血症、散発性多血症と家族性多血症の鑑別には、時間のかかる評価が必要です。 問題を複雑にしているのは、真性多血症は常に体細胞の突然変異によって生じる後天性のものであるが、家族内に真性多血症の症例群が存在することが十分に記録されていることである。 真性多血症の患者の親族の中に、同じ疾患の患者と、本態性血小板血症や原発性骨髄線維症など、関連性はあるが異なる骨髄増殖性疾患の患者がいる場合があるが、これらの疾患はすべて先天性ではなく後天性である。 この発見は、これらの疾患の発症につながる体細胞変異に対する、まだ定義されていない家族性の遺伝的素因の存在を示唆しています。
H&O 赤血球増加症の症状はどのようなものですか？
JP 症状は、原因によって大きく異なります。 赤血球増加症は、全く症状が出ない場合もあれば、症状が強く出て健康を害する場合もあります。 真性多血症では、症状が出る場合と出ない場合があります。 症状が出る場合はかなり特異的で、水癌性掻痒症、赤血球痛、動脈または静脈の血栓症の症状、痛風などがあります。 また、真性多血症の患者さんが骨髄線維症に移行するリスクは約15％で、その場合、疲労感、骨痛、発汗、および早期の満腹感や脾臓痛などの脾臓腫の症状を呈します。 急性白血病への移行リスクは3%から5%と低く、その場合、症状はあらゆる急性白血病と同じです。
褐色細胞腫、小脳や眼科の血管芽細胞腫、腎癌などが原因で赤血球数が増加した患者では、赤血球増加症とは異なる腫瘍特有の症状が見られます。 腫瘍を切除することで、この症状は解消されます。
その他の多血症/赤血球症の症状は非特異的で、赤血球数が増加してもほとんどの患者には症状がありません。
血栓は真性多血症患者の主要な合併症であり、チュバシュ多血症の患者では血栓がさらに多く見られます。 ヘマトクリット値が高いと血液が濃くなり、血栓ができるというのが一般的な考え方ですが、私はそれが主な原因ではないと考えています。 ヘマトクリットが高いことが有害であり、血栓症の直接の原因であるという証拠は存在しません。さらに、ヘマトクリットが非常に高くなる多くの状態は、血栓症とは関係ありません。 また、ヘマトクリットが非常に高い状態であっても、血栓症とは無関係なものも多く、アイゼンメンジャーコンプレックス、テストステロン誘発性赤血球症、ヘモグロビンの酸素親和性が高いことによる赤血球症などが挙げられます。 現在では、真性多血症やチュバシュ多血症の他の要因が血栓の原因であることを示す証拠が増えています。 真性多血症の血栓症と相関する最も優れた単一の血球パラメータは、白血球数です。
H&O 血液内科医は、特定の患者さんの赤血球増加症の原因をどのように判断するのでしょうか。
JP 最初のステップは、患者さんがいつからこの症状になったのかを判断することです。 赤血球の増加は子供の頃にさかのぼりますか？ もしそうであれば、その疾患は先天性のものである可能性が高いです。 もちろん、大人になってから初めてヘモグロビン値を測定することもあるので、いつから赤血球増加症になったのかを判断することはできません。
次のステップは、家族歴を調べることです。 赤血球症が、患者の両親のどちらか一方と、患者の兄弟の約半分に発症する場合、この疾患は優性遺伝である可能性が高い。 両親に問題がなく、患者さんに複数の兄弟がいて、そのうちの約半数が問題を抱えている場合は、常染色体劣性遺伝の可能性が高いです。 これらの情報は、診断を絞り込むのに役立ちます。
後天性赤血球症の場合、私はまず肺機能を注意深く観察します。 肺疾患はありますか？ 患者さんは喫煙者ですか？ 動脈血ガスを測定し、ヘモグロビンにどれだけの酸素が結合しているかを調べます。 カルボキシヘモグロビンも測定します。非喫煙者でも、車の排気ガスで汚染されたガレージを使用していたり、一酸化炭素で汚染された機器を使用していたりすると、一酸化炭素濃度が上昇する可能性があるからです。 メトヘモグロビンは、鉄が通常の第一鉄ではなく第二鉄になっているヘモグロビンで、組織に酸素を供給しません。 メトヘモグロビンは組織に酸素を供給しない。メトヘモグロビン血症には、先天性のものと後天性のものがある。 カルボキシヘモグロビンもメトヘモグロビンも酸素と強く結合しているため、酸素運搬体としては役に立たない。 これらの疾患はすべて、動脈血ガス検査によって確認されたり、除外されたりします。 しかし、真性多血症は、肺低酸素症とカルボキシヘモグロビン血症のある喫煙者でも発症する可能性があります。
動脈性低酸素症、一酸化炭素の上昇、メトヘモグロビン血症が除外できた場合、エリスロポエチン濃度を測定します。 エリスロポエチン濃度は真性多血症では一般的に低く、原発性家族性多血症や先天性多血症ではさらに低くなります。 エリスロポエチン濃度が高い場合、あるいはヘモグロビン濃度が高いのに不適切に正常な場合は、エリスロポエチンを産生する腫瘍があるか、あるいは腎臓組織への血液供給が不十分で組織がエリスロポエチンを産生し始める異常があると考えられます。
対象者が遺伝性の疾患を持っている場合、酸素との結合が強すぎる異常なヘモグロビンを持って生まれてきた可能性や、さらにまれに2,3-DPGの合成に先天的な障害があるために赤血球中の2,3-ジホスホグリセート（DPG）の量が少ない可能性もあります。 ヘモグロビンから組織に放出される酸素が少なくなるため、体は十分な酸素が組織に供給されるまで赤血球生成を増加させて酸素不足を補います。 瀉血療法はこのような患者には逆効果で、必然的に鉄欠乏症を引き起こし、さらにエリスロポエチン濃度を上昇させます。 先天性の赤血球症を識別するための検査は、ヘモグロビン-酸素解離曲線の測定である。 この曲線が左にシフトしていれば（P50が低い）、高酸素親和性のヘモグロビン変異体であり、右にシフトしていれば（P50が高い）、低酸素親和性のヘモグロビン変異体であり、ヘモグロビン濃度が低下している可能性があります。 ヘモグロビン-酸素解離曲線を測定する機器がない場合は、動脈血ガスではなく静脈血ガスから酸素分圧、ヘモグロビンの酸素飽和度、pHを測定することでヘモグロビンの酸素親和性を推定することができます。
エリスロポエチン濃度の上昇または不適切な正常値を伴う先天性赤血球症の他の原因としては、エリスロポエチン産生を調節する低酸素誘導経路の変異により、体が赤血球産生を増加させる低酸素感知の遺伝性障害が挙げられます。 低酸素誘導因子（HIF：HIF-1とHIF-2の2つのアイソフォームが最もよく知られている）は、エリスロポエチン遺伝子を含む複数の遺伝子を制御するマスター転写因子である。 HIFsが増加した患者は、エリスロポエチンを過剰に産生し、赤血球を過剰に産生することになる。 HIFの増加は、HIFの負の調節因子の機能が失われた結果、突然変異によって引き起こされることがあります。 その結果、フォン・ヒッペル・リンダウ（VHL）遺伝子の変化やプロリル水酸化酵素の突然変異によって引き起こされるチュバシュ多血症となる。 また、エリスロポエチン産生の主要な調節因子であるHIF-2aの機能獲得による変異もあります。
H&O エリスロポエチン濃度の測定やJAK2変異の検査ができるようになった今でも、医師は赤血球や血漿の量を測定する必要があるのでしょうか？
JP JAK2遺伝子変異の検査が可能になったことで、ほとんどの患者さんで真性多血症の特異的診断が迅速かつ正確にできるようになったことには同意します。 しかし、先に述べたように、時折見られる偽性多血症や隠れ多血症は、ルーチンの血球計算では診断できません。 赤血球と血漿の体積を測定することは、放射能に対する誇張された懸念のために、米国のほとんどの医療センターではできません。 この検査では放射性クロムを使用しますが、その量は非常に少なく、飛行機で長時間移動する際に浴びる自然の放射能に匹敵するものです。
幸いなことに、JAK2遺伝子変異の検査は、患者さんの赤血球が増加しているときに行うのが早くて簡単です。 真性多血症の患者さんのほぼ99%がこの体細胞変異を持っており、赤血球や、時には血小板や好中球の産生が増加します。
H&O 二次性多血症の原因は、高地、喫煙、心臓病、肺病、テストステロン以外にもあるのですか？
JP 以前は、睡眠時無呼吸症候群が原因ではないかと考えられていました。これは、夜間に呼吸が止まっている人は、少なくとも理論的にはエリスロポエチンを多く分泌することになるので、理にかなっています。 しかし、この関連性を裏付ける証拠はありません。 腎移植後に多血症を発症する患者がいますが、これは移植後赤血球症として知られています。 患者さんは、コバルトやマンガンの濃度が高くなったり、エリスロポエチンを分泌する腫瘍ができたりすることがあります。
H&O 多血症で瀉血した患者さんの重度の鉄欠乏の症状を治療することはありますか？
JP はい、絶対にします。 鉄欠乏症を無視することは悪い医療であることを示す多くの証拠があります。 ヘモグロビンは、筋肉、脳、その他すべての組織と同様に鉄を必要とします。 さらに、鉄はHIFの分解に不可欠であり（鉄はHIFの主要な負の制御因子であるプロリルヒドロキシラーゼの補酵素である）、そのため、鉄が不足するとエリスロポエチンの産生と赤血球生成がさらに増加します。 高地で赤血球が増えすぎて肺高血圧症になっている人（慢性高山病）に瀉血をすると、鉄欠乏を起こして肺高血圧症を悪化させてしまうのです。 私は、あらゆる形態の多血症の治療に常に瀉血法を用いるのは見当違いであり、有害でさえあると考えています。 ヘモグロビン値などの臨床検査値を改善することは、私たち医師の気分を良くしますが、患者さんにとっては悪いことです。 瀉血後の患者に症候性の鉄欠乏症が現れた場合、短期間の鉄分補給を行うことで対処できますが、通常はすぐに疲労感が軽減し、生活の質が向上します。 私は一般的に、真性多血症の血球数をヒドロキシウレアや他の治療法で正常化することを好む。 現在、ペグインターフェロンとJAK2阻害剤のルキソリチニブ（Jakafi、Incyte社）の2つの選択肢があります。
H&O チュバシュの多血症のメカニズムと、赤血球生成についての教訓を教えてください。
JP この症候群は、ロシアのヨーロッパ地域、チュバシュ自治ソビエト社会主義共和国に住むアジア系の人々の間で最初に報告されましたが、世界中に存在し、イタリアのイスキア島にも常在地域があります。 チュバシュ多血症は、VHL遺伝子の常染色体劣性遺伝による生殖細胞変異が原因で発症します。 この低酸素感知障害は、HIFの負の制御因子であるVHL遺伝子の機能喪失変異に起因するものであり、初めて報告されたものである。 HIFには2つのサブユニットがあり、HIF-1aまたはHIF-2aはHIF-bと結合して、HIF-1またはHIF-2の二量体を形成する。 無傷のHIF二量体のみが機能を持つ。 酸素の存在下では、HIF-aのサブユニットはプロリル水酸化酵素によるプロリル水酸化を受ける。この酵素が機能するためには、鉄の存在が必要で、コバルトやマンガンによって阻害される。 HIF-aのサブユニットのプロリンが水酸化されると、これらのタンパク質の構成が変化し、von Hippel-Lindauタンパク質と結合して、ユビキチン化され、プロテアソームで速やかに分解されるようになる。
興味深いことに、他のVHL遺伝子変異は腫瘍素因症候群を引き起こすのに対し、チュバシュのVHL遺伝子変異は先天性多血症を引き起こしますが、腫瘍は引き起こしません。 この変異は、HIFのレベルが非常に高くなり、エリスロポエチンが増加する（二次性赤血球症）だけでなく、原発性多血症の特徴であるエリスロポエチンに対する赤血球前駆細胞の過敏性を引き起こす。 チュバシュの多血症の罹患率と死亡率は、主に血栓症の発生率の増加に起因しており、血栓症は解消されず、瀉血によっても増加します。しかし、その原因はヘマトクリット値の高さではなく、HIFの過剰摂取であり、HIFは血栓症経路の遺伝子（プロテインS、組織因子、トロンボスポンジン1、その他の遺伝子もあると思われます）の調節を阻害します。
チュバシュ多血症以外にも、少なくとも2つの疾患が、HIF-2a（EPAS1遺伝子にコードされる）の突然変異によって引き起こされる先天的な低酸素感知の障害である。 EGLN1（プロリル水酸化酵素2をコードする）の突然変異は、コバルトやマンガンの中毒や鉄分の欠乏によっても生じることがある。 これらの条件は、プロリルヒドロキシラーゼの活性を阻害し、HIFを増加させます。
Disclosure
Dr Prchalには宣言すべき相反する事柄はありません。
Suggested Readings
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