Guinguette Marais Poitevin

To the Editor:

慢性閉塞性肺疾患（COPD）の薬物療法は、長時間作用型気管支拡張薬（LABD）、長時間作用型ムスカリン拮抗薬（LAMA）または長時間作用型β-アゴニスト（LABA）、および吸入コルチコステロイド（ICS）でほぼ統一されています。 さらに、ほとんどの患者さんは、重症度やリスクの程度にかかわらず、最終的にはこの3つを組み合わせた治療（LAMA/LABA/ICSまたは「3剤併用療法」）を受けています。 さらに、多くの患者が初期治療として三剤併用療法を受けています。

COPDの診断がスパイロメトリーによって確認されたら、最初の決定は1種類のLABDを処方するか、2種類の気管支拡張（LABA/LAMA）療法を処方するかである。 この決定は、呼吸困難のレベル（修正Medical Research Council dyspnoea scale; mMRCで測定）と増悪の頻度に基づいて行う必要があります。 mMRC スコアが 1 で、過去 1 年間の増悪が 0 回または 1 回の患者は LAMA で治療を開始してもよいが、mMRC スコアが 1 より高いか、過去 1 年間の増悪が 1 回以上の患者は LABA/LAMA 併用療法を開始すべきである。 より強力な初期治療を必要とするほど重篤な病状の段階でCOPDと診断されることは非常に稀である。 いずれにしても、そのような状況であっても、LABA/LAMA併用療法で治療を開始し、反応を観察してから他の二次治療を導入するのが妥当と思われる。 我々は、LABAの気管支拡張効果が類似しているにもかかわらず、LAMAが増悪に対して優れた保護効果を発揮することから、LAMAによる初期治療を推奨する。

より強い呼吸困難（mMRC 2+）の患者にLABA/LAMA併用療法を選択したのは、mMRC呼吸困難スコアが1以上の患者において、肺機能、症状、QOLの観点から、気管支拡張剤単独療法よりもLABA/LAMA併用療法の方が良好な結果が得られることに基づいています。 さらに、この併用療法は、肺炎などのICSの長期使用に伴う副作用のリスクなしに、有意に優れた肺機能の改善をもたらすため、初期治療としてLABA/ICS併用療法よりも好ましいとされている。 しかし、LAMA/LABA併用療法の長期的な安全性に関する情報はまだ不足していることに留意する必要があります。 過去1年間に1回以上の増悪を経験した患者にLABA/LAMA併用療法を初期治療として推奨することは、増悪予防においてLAMA単剤療法よりも有効であること、特に増悪予防においてLABA/ICS併用療法よりも優れていることから正当化される。 この場合、治療を継続する必要があります。しかし、呼吸困難が改善されない、あるいは時間の経過とともに悪化する場合、あるいは増悪が頻繁に起こる場合には、LABA/LAMA併用療法にステップアップする必要があります。 LAMA/LABA 併用療法では、初期治療でもステップアップ後でも、患者が安定している場合があ り、同じ治療法を継続しなければなりません。 これには、年に1回の外来性増悪の存在が含まれます。 もちろん、これは恣意的な基準ですが、軽度または中等度の増悪が年に1回あったからといって、副作用のリスクを考慮して第二選択薬（通常は抗炎症薬）を追加する理由にすべきではないと考えています。

症状が悪化した場合、あるいは1年に1回以上の増悪を経験した場合、あるいはLABA/LAMA治療中に増悪のために入院を必要とした場合には、治療のステップアップを検討する必要があります。 これらの患者は非常に困難であり、適切な診断検査が可能な環境で、経験豊富な専門家が治療すべきである。 その理由は、このカテゴリーのすべての患者に有効な単一のアプローチはないからです。

COPD患者の最も頻繁な訴えは、増悪の回数またはその重症度の増加であり、その場合、表現型に基づいて特定の治療薬理学的アプローチを確立する必要があります。 ICSは、COPDのための抗炎症薬として最も広く研究され、最も広く使用されている薬剤です。 ICSは、気管支拡張剤と併用して増悪を予防する目的で使用されます。 最近のデータでは、末梢血中の好酸球濃度が高いことで示される好酸球性（すなわちTh2型）の炎症プロファイルを有する患者では、COPD増悪に対するICSの予防効果が高いことが示唆されていますが、これらのデータは前向きな研究で確認する必要があります。 また、COPDに加えて喘息の特徴を持つ患者（喘息-COPDオーバーラップ（ACO））には、気管支拡張剤に加えてICSを使用すべきであるというコンセンサスが得られています。

しかしながら、気管支拡張剤を併用した後の選択肢はICSだけではありません。 ロフルミラストは効果的な経口抗炎症薬で、LABD、LABA/ICSとの併用、あるいは3剤併用療法に加えて使用することで、重度のCOPDや慢性気管支炎患者の増悪を抑制することが実証されています。 しかし、残念ながら、体重減少、吐き気、下痢などの有害事象が頻発し、忍容性が制限されることがあります。

N-アセチルシステイン（NAC）を用いたBroncus試験は否定的でしたが、アジアで行われた最近の研究では、カルボシステインやNACなどの粘液溶解剤を高用量（600mgを1日2回）で投与することにより、特にGOLD戦略（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）で定義されたハイリスク患者（強制呼気を伴う患者）において、増悪が有意に減少することが示されています。

マクロライド系薬剤の使用は、抗感染症作用以外にも様々な効果があると言われています。 最も広く使用されているマクロライド系薬はアジスロマイシンであり、いくつかの臨床試験では、最適な吸入療法にもかかわらず頻繁に増悪する（年に3回以上）重度のCOPD患者を対象に、増悪予防のための長期投与の有効性が実証されています。

最近、Cabreraらは、呼吸困難と増悪の頻度に基づいた単純なアルゴリズムが、新しいGOLD戦略と同様の方法で患者を分類することを実証しました。 興味深いことに、彼らは我々のアルゴリズムと同じカットオフポイント（mMRCスコア2+）を用いて二重気管支拡張剤を推奨している。 彼らのアルゴリズムは、FLAME試験の結果が利用可能になる前に発表されたものであることは注目に値する。 CooperとBarjaktarevicが発表したアルゴリズムは、我々の提案と非常によく似ており、他の薬剤を検討する前に、すべての症例で二重気管支拡張薬を使用することを提案している。 さらに、彼らは、最大限の気管支拡張を行っても増悪するような重症例に対して、LABA/LAMA併用療法に加えて、表現型重視の治療法を提案している。 我々は、このアルゴリズムを拡張し、増悪者専用に開発された以前のアルゴリズムに基づいて、気管支拡張剤の併用に加えて増悪者には表現型重視の治療法の使用を提案した。 この提案は、薬剤に反応する患者の特徴に基づいて異なる治療法を選択することから、表現型に基づくアプローチと考えることもできます。