30.4 アミノグリコシド
アミノグリコシド系抗生物質は、最も古い抗生物質の一つであり、「ビッグ4」と呼ばれる抗生物質群（β-ラクタム系、テトラサイクリン系、マクロライド系、アミノグリコシド系）に属しており、60年以上前に実用化されて以来、我々の抗菌兵器の貴重な一部となっています。
アミノグリコシドは、その固有の毒性にもかかわらず、抗生物質の貴重な構成要素であり続けています。
すべてのアミノグリコシドは、腎毒性、神経毒性、耳毒性を引き起こし、神経筋遮断剤の効果を長引かせます。
一般的に、アミノグリコシドは、好気性のグラム陰性菌やグラム陽性菌、マイコバクテリアなどの幅広いスペクトルに作用します。
他のクラスの抗生物質と比較して、アミノグリコシドは耐性の発生に対して比較的安定しています。
毒性の低い新しい抗菌剤が登場したにもかかわらず、アミノグリコシドは重篤な腸球菌、マイコバクテリア、グラム陰性桿菌の感染症の治療に有用な役割を果たし続けています。
これらの薬剤はすべて類似した化学構造を持っており、グリコシド結合した一連のアミノサイクリトールであるストレプタミン、2-デオキシストレプタミン、ストレプティジンと、D-グルコサミンやカンノサミンなどのアミノ糖から構成されています（図30.30）。
図30.30. アミノサイクリトール-ストレプタミン，2-デオキシストレプタミン，ストレプティジン，およびアミノ糖であるD-グルコサミンとカノサミン
この抗生物質群には，少なくとも8種類の薬剤が含まれている：ストレプトマイシン（30.4.1），ネオマイシン（30.4.2），パロマイシン（30.ストレプトマイシン（30.4.1）、ネオマイシン（30.4.2）、パロマイシン（30.4.3）（図30.31）、および構造的に非常に関連性の高いゲンタマイシン（30.4.4）、カナマイシン（30.4.5）、アミカシン（30.4.6）、ネチルマイシン（30.4.7），トブラマイシン（30.4.8）などがあります（図30.32）。
図30.31. アミノグリコシド系抗生物質のストレプトマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン
図30.32. アミノグリコシド系抗生物質のゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、トブラマイシン
これらのうち、ゲンタマイシンとトブラマイシンが最も頻繁に処方されています。
ストレプトマイシン（30.4.1）は、アミノグリコシド系抗生物質のクラスの中で最初に発見されたもので、結核に対する最初の抗生物質の治療薬でした。 ストレプトマイシンは、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方に有効な広域薬剤であり、多くの感染症の治療に高い効果があることがわかっている。
ストレプトマイシンは、炭素源としてグルコース、窒素源として大豆粕、無機塩類（NaCl、K2HPO4、CaCl2、FeSO4）を含む培地を用いて、放線菌Streptomyces griseusから得られる。
ネオマイシン（30.4.2）は放線菌Streptomyces marinensisの発酵によって作られ、パロマイシン（30.4.3）はS. rimosusなどの様々なStreptomyces株の発酵によって作られている。
ネオマイシンは、ネオマイシンB（30.4.2）とネオマイシンCの2つの異性体と、少量の分解物であるネオマイシンAの混合物で構成されています。
パロモマイシン（30.4.3）は、比較的新しい広域アミノグリコシド系抗生物質で、グラム陰性菌や多くのグラム陽性菌、一部の原生動物や条虫にも有効です。 パロモマイシンの経口投与は、ジアルジア症、アメーバ症、クリプトスポリジウム症の治療に用いられる。
Micromonospora purpureaまたはMicromonospora echinosporaが、炭素源としてのデンプン、窒素源としての大豆粕、K2HPO4、CaCO3、FeSO4、CoCl2などの無機塩を含むブロス中で発酵すると、関連する成分やフラクションの混合物であるゲンタマイシンと呼ばれる抗生物質のファミリーが生成される。 主な成分はゲンタマイシンC1（30.4.4）（図30.32参照）、ゲンタマイシンC1a、ゲンタマイシンC2の3つで、これらはゲンタマイシンの約80％を占め、最も高い抗菌力を持つことがわかっている。
ゲンタマイシンは1963年に発見され、K.pneumoniae、E.coli、Serratia marcescens、Citrobacter、Enterobacteriaceae、Pseudomonas属、Staphylococcus属の感染症が生み出す感染症の治療薬として、医薬品として広く使用されています。 腎盂腎炎、虫垂炎、嚢胞性線維症、憩室炎、発熱性好中球減少症の補助療法、女性性器感染症、子宮感染症、出生後感染症、胎児・新生児の壊死性腸炎、骨膜炎、骨盤内感染症などの治療に用いられます。 骨髄炎、骨盤内炎症性疾患、ペスト、淋病、野兎病、胆嚢摘出後の感染症、経直腸的前立腺生検、鼓膜切開後の感染症の予防、悪性外耳道炎、メニエール病に対する鼓膜内または経直腸的投与。
カナマイシンは、カナマイシンA（30.4.5）（図30.32.参照）、B、Cの3つの主要成分の混合物であり、カナマイシンAはストレプトミセス・カナマイセティカスの発酵により生産され、ストレプトマイシンと同じ作用機序を持っています。 カナマイシンは、E. coli、Proteus種、E. aerogenes、K. pneumoniae、S. marcescens、Acinetobacter種による重篤な感染症の短期治療を適応としています。
アミカシン（30.4.6）-1-N-カナマイシンA（図30.32.参照。
アミカシン(30.4.6)-1-N-カナマイシンA(図30.32参照)は、カナマイシンAから派生した最初の半合成アミノグリコシドで、ゲンタマイシンと同程度の臨床効果を示し、腎毒性や耳毒性の可能性は他のアミノグリコシドに近い。 しかし、蝸牛毒性の可能性があるので注意が必要です。
ネチルミシン（30.4.7）（図30.32参照）は、シソミシンを1-N-エチル化して得られる半合成アミノグリコシドである。 ほとんどのグラム陰性菌と一部のグラム陽性菌に有効であり，多くのゲンタマイシン耐性菌を含む。 Netilmicinは、尿路、皮膚および皮膚構造物、下気道のグラム陰性菌感染症、腹腔内感染症、敗血症、その他の雑多な感染症に有効であることが証明されている。 また、異なる細菌による血液感染症への使用も提案されているが、netilmicinは他のアミノグリコシドと比較して大きな優位性が証明されておらず、価格も高い。 したがって、その潜在的な価値は限られています。
トブラマイシン（30.4.8）（図30.32.参照）もアミノグリコシドの一種であり、ゲンタマイシンと比較した場合、グラム陰性菌に対する活性スペクトルは同等であるが、シュードモナス種に対する活性が高く、腎毒性を起こしにくい薬剤である。 トブラマイシンは、放線菌であるStreptomyces tenebrariusの発酵産物である。
トブラマイシンは、確認されたPseudomonas種の感染症や、P. aeruginosaと他の生物を含む混合感染症の治療に選択されるアミノグリコシドです。 トブラマイシンは同様に、重度の緑膿菌関連感染症に罹患した、または罹患する危険性のある患者の初期の緊急治療に好んで使用されます。 現在、FDAで承認されている唯一の抗生物質はトブラマイシンであり、嚢胞性線維症患者の治療には、トブラマイシンをエアロゾル化した製剤（吸入用溶液または吸入用粉末）が用いられます。
アミノグリコシドは非常に強力な抗生物質で、翻訳プロセスを阻害することで細菌細胞に作用し、異常なタンパク質合成を引き起こし、通常は細胞死をもたらします。
アミノグリコシドの殺菌能力は完全には説明されていません。
アミノグリコシドの殺菌力は完全には説明されていませんが、細菌の細胞壁に付着し、細胞膜のポリンを介して細胞内に引き込まれることが知られています。 細胞内に入ったアミノグリコシドは、30Sリボソームサブユニット内の16SリボソームRNAのアミノアシル部位に結合し、遺伝暗号の誤読や転位の阻害を引き起こすことがわかっている。