慢性蕁麻疹の病態生理は完全には解明されていないが、末梢皮膚神経線維の機能障害が関与している可能性があると言われている。 また、多症候性の慢性疼痛疾患である線維筋痛症症候群には、末梢皮膚神経線維の変化や機能障害が関与している可能性が示唆されている。 本研究の目的は、慢性蕁麻疹の患者が線維筋痛症症候群にも罹患しているかどうかを調べることである。 合計126名の慢性蕁麻疹患者を対象に、線維筋痛症症候群の有無を調査した。 その結果、予想外に高い割合（70％以上）で線維筋痛症症候群が認められた。 対照的な50人の皮膚科患者の対応する割合は16％で、これは以前に発表されたイタリアの一般人口のデータ（2.2％）よりも高かった。 線維筋痛症症候群の患者の皮膚神経線維の機能不全が神経ペプチドを放出し、それが皮膚微小血管の拡張と血漿の滲出を誘発する可能性があると考えられる。 さらに、神経ペプチドの中には肥満細胞の脱顆粒を促すものがあり、これが神経終末を刺激し、ポジティブフィードバックをもたらす。 慢性的な蕁麻疹は、線維筋痛症症候群の結果として、多くの患者に見られる可能性があります。 つまり、皮膚の神経障害（線維筋痛症症候群）が、神経性の皮膚炎症（慢性蕁麻疹）を引き起こすのではないかと推測される。 Key words: chronic urticaria; fibromyalgia syndrome; neuropathic pain; neuropeptides; mast cell; skin nerve fibres.
（Accepted February 16, 2009.)
Acta Derm Venereol 2009; 89: 389-392.
Claudio Torresani, Section of Dermatology, Department of Surgical Sciences, University of Parma, Via Gramsci, 14, IT-43100 Parma, Italy. E-mail: [email protected]
蕁麻疹の症状が6週間以上持続する場合は「慢性」と考えられます。 慢性蕁麻疹(CU)は、免疫・炎症機構の臨床症状として発症する場合と、特発性の場合があります(1)。 CUの病態生理はほとんど解明されていませんが、CUでは特定の神経ペプチドが亢進していることや、ポリモーダルで化学的感受性の高い小皮神経線維が皮膚の炎症に関与していることが明らかになっていることから、末梢神経が病態生理に寄与していることが示唆されています(2)。 実際、神経ペプチドが放出された後、標的となる皮膚細胞に作用して、紅斑、浮腫、温熱、そう痒などを引き起こすことから、皮膚の炎症時には、皮膚感覚神経と免疫皮膚細胞の間にコミュニケーションネットワークが存在することが示されている（総説あり(3)）。
線維筋痛症症候群（FMS）は、身体検査で特徴的な圧痛点を伴う慢性の全身性疼痛疾患であり、しばしば睡眠障害、疲労、頭痛、過敏性腸症候群、気分障害などの多くの関連症状を伴う（(5-7)参照）。 FMSの病態生理は複雑であるが、FMSにおける末梢神経の役割は、これまで考えられていたよりもはるかに大きいことが明らかになっている（(7)参照）。 実際、FMSは神経障害性疼痛症候群の一種 であることが示唆されている（8、9）。なぜなら、 神経障害性疼痛は、「神経系の一次病変または 機能障害によって開始または引き起こされる疼 痛」と定義されており（10）、そのような神経系 の機能障害を反映していると思われる主な疼痛 症状がFMSであるからである（9）。 注目すべきは、FMSは最近、下行性の抗侵害受容経路の機能障害の状態を表すと提唱されたことである。FMS患者の皮膚生検では、特異的な受容体や特徴的な電子顕微鏡所見が認められるだけでなく、機械的・化学的刺激に対する軸索反射フレア反応の増加やカプサイシン誘発フレアの閾値低下が認められ(7)、これらの所見は神経原性炎症の増加を示唆するものである。
したがって、皮膚神経線維は、CUを含む皮膚の炎症とFMSの両方で変化する可能性があるため、本研究の目的は、CU患者がFMSにも影響を受けているかどうかを調べることであった。
対象者と方法
2002年1月から2004年12月までの3年間に、合計126名のCU患者（男性40名、女性86名、平均年齢47.2歳、年齢幅24-68歳）を連続的に登録した。
対照群
対照群として50名の患者が登録されました（男性15名、女性35名、平均年齢38.8歳、年齢幅20～63歳）。 対照群は、CU以外の様々な皮膚疾患を持つ連続した皮膚病患者であった。
検査
患者には、個人的および家族的なアトピー歴と、薬剤、飼料、吸入剤、虫刺されなどの原因となりうるCUの具体的な病歴を尋ねた。 さらに、考えられる原因物質を特定するために、CUを対象とした質問票を実施しました。 また、物理的な蕁麻疹検査や自己血清検査など、CUに対して通常行われる血液学的検査や機器による検査も実施した。 訓練された検査員が構造化された訪問を行い、被験者は筋骨格系の症状や社会人口統計学的特徴について尋ねられ、圧痛点の分析、線維筋痛症影響度質問票（FIQ）、痛みの場所と強さ、疲労と睡眠の訴えなどを含む標準化された身体検査を受けた。
結果
126名のCU患者のうち89名（70.6％）がFMSを合併していた。 イタリアの一般人口におけるFMSの有病率(2.2%)(16)と比較して、CU患者におけるFMSの有病率をχ2解析したところ、統計的に非常に有意な結果が得られた(p < 0.0001)。
対照群に関しては、50名の対照患者のうち8名(16%)にFMSが認められたが、この8名のうち以前からFMSに罹患していることがわかっていたのは1名のみであった。 対照群におけるこの割合（16%）は、イタリアの一般人口（2.2%）と比較すると予想外に高かったが、CU人口におけるFMSの有病率（70.6%）と比較すると、非常に有意な差が見られた（p < 0.0001）。
CU群のFMS患者89名の内訳は、女性68名、男性21名であった。
CU群のFMS患者89名は、女性68名、男性21名である。 興味深いことに、これらのFMS患者は全員、症状、特に疼痛と硬直がCUの発症に先行していた。具体的には、FMSは今回の調査開始の15.4±7.3年（平均±標準偏差（SD））前に発症していたのに対し、CUは8.3±2.4ヵ月前に発症していた。
血液学的検査および機器的検査では、おおむね陰性であった。
血液学的、器材学的検査ではおおむね陰性であったが、18名の患者で抗連鎖球菌抗体が高値を示した（そのうち9名は歯肉腫を有していた）。 このうちFMSを発症していた患者はいなかった。 FMSを発症していない2名の患者には、単クローン性ガンマグロブリンが認められた。 42名の患者は、自己血清検査が陽性であった。 そのうち34名（80.95%）がFMSを発症しており、FMS陰性は8名のみであった。
自己免疫性甲状腺炎は、女性1名がホジキンリンパ腫、男性1名が前立腺腺がん、女性27名（全体の21.4%）がFMS陽性であり、そのうち6名が1型糖尿病、1名が白斑、1名がループス様症候群を合併していた。
慢性蕁麻疹・線維筋痛症症候群患者のデータ
CU/FMS患者89名の男女比は3.2:1であり、FMSを発症していないCU患者37名の男女比は0.9:1であった。 これらのデータは、FMS患者が主に女性であることを示す発表されたデータ（5）と一致しており、一方、CU患者の女性：男性の比率は約1：1である（1）。
痛みの評価に関しては、構造化された訪問が行われ、被験者は標準化された身体検査を受けた。 圧痛点の検査は以下の通りであった。 女性39名、男性12名の計51名（57.3％）が11個の圧痛点のみで痛みを訴え、女性16名、男性9名の計25名（28.1％）が11〜15個の圧痛点で痛みを訴え、女性ばかりの計13名（14.6％）が15〜18個の圧痛点で痛みを訴えた。
すべてのFMS患者において、FMSの両基準を満たしていた（5）。
対照群／線維筋痛症症候群患者のデータ
FMSの対照患者8名の特徴は以下の通りである。 56歳と75歳の女性2名（結節性痒疹）、26歳と34歳の女性2名（全身性痒み）、25歳と27歳の女性2名（尋常性ざ瘡）、42歳の男性1名（扁平苔癬）、29歳の男性1名（脂漏性角化症）であった。
DISCUSION
今回の研究では、CU患者の圧倒的な亜集団（70%以上）がFMSを併発していることがわかった。
同様に、CU以外の皮膚疾患を持つ対照患者の中にもFMSを持つ人が予想外に多かった。 この結果については、少なくとも2つの仮説があると考えられる。 第一に、様々な皮膚疾患に罹患している連続した50名の患者のみを対象としており、このような少ない人数では、皮膚疾患患者全体を反映していない可能性がある。 第二に，CUに限らず，他の皮膚疾患，特に炎症性のものは，神経因性の炎症と関連している可能性がある。
CU患者（89人中74人）、対照群（8人中7人）ともに、自分がFMSを患っていることを知らなかった割合が高かった。 このような事実は、医師がFMSを過小評価していることと関連していると考えられる。 まず、医師がFMSの存在を知らない可能性がある。 第二に、FMSの存在は知っていても、それを実際の院内感染として考えるべきではないと考えている場合がある。 第三に、FMSの存在は認めているが、FMSは身体疾患ではなく心身症であると考えている場合がある。 FMSと炎症性皮膚疾患の併存は、それほど驚くべきことではないかもしれない。 実際、乾癬や全身性エリテマトーデスに罹患している患者にFMSが関係していることはすでに知られている（17、18）。
CUとFMSの臨床的関連性を説明する推定上の共通の病態生理学的経路は、現在のところわかっていない。
現在のところ、CUとFMSの臨床的関連性を説明する共通の病態は明らかにされていないが、このような関連性は、皮膚の炎症を引き起こす皮膚神経系のメカニズムに起因するのではないかという仮説を立ててみたいと思う。 まず、FMS患者では皮膚神経線維が変化しており、その変化したFMS神経から、CU皮膚で増加することが知られているカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）やサブスタンスP（SP）、ニューロキニンA（NKA）が放出され、CGRPはCGRP1受容体と相互作用して動脈硬化を引き起こすと考えられる。 また、SPはマスト細胞の脱顆粒を促し、脱顆粒したマスト細胞から放出されるトリプターゼが神経終末の細胞膜にあるプロテアーゼ活性化受容体2を切断し、神経終末からのCGRP、SP、NKAの放出を促し、FMS/CUのポジティブなフィードバックをもたらすと考えられる(22)。
このような仮説の裏付けとなるのが、以下の6つの観察結果である。
– FMS患者の皮膚神経線維には、電子顕微鏡的に識別可能な一連の変化が認められた（23）。
– 皮膚を支配する微細な無髄（C-）または有髄（Aδ-）線維を持つ神経は、外因性および内因性の生理学的および病理学的なさまざまな刺激に反応し、活性化した神経ペプチドを皮膚の微小環境に速やかに放出し、その結果、皮膚の炎症を引き起こす（2）。
-電子顕微鏡で見ると、皮膚の神経線維とマスト細胞の間には直接的な接触があり(24)、そのような細胞間の接着は「シナプス細胞接着分子」(SynCAM)によって保証されている(25)、すなわち、神経が発現するSynCAMはマスト細胞が発現するSynCAMと直接結合する。
– 炎症を起こした神経はマスト細胞を活性化させる(26, 27)。
– 神経ペプチドは、ヒスタミン、トリプターゼ、キマーゼ、腫瘍壊死因子α(TNF-α)など、皮膚の炎症に関連するメディエーターのマスト細胞からの放出を誘発し(28)、CUの発症を助長する(29)。
一方で、マスト細胞は、神経因性疼痛を支える重要な細胞であり（7, 13）、FMSは前述のように神経因性疼痛症候群である（8, 9）。
結論として、CUの患者の多くはFMSを併発しており、このような関連性は、一種の神経因性皮膚炎と捉えられるかもしれない。