Defining the elusive boundaries of chronic active Epstein-Barr virus infection

Epstein-Barr virus（EBV）は、成人になるまでに90％以上の人が感染します。 小児期のEBV感染は無症候性であることが多いのですが、思春期や若年成人はしばしば伝染性単核球症（IM）を発症します。 まれな例外を除いて、IMは通常、自然に治癒します。 EBVはまた、バーキットリンパ腫、古典的ホジキンリンパ腫、鼻腔型節外NK-T細胞リンパ腫（ENKTL）、免疫不全関連リンパ増殖性障害（LPD）など、B細胞、T細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞に由来するいくつかの造血器悪性腫瘍の発症にも関与しています。51

主にその希少性のために、全身性EBV T細胞およびNK細胞LPDは完全には理解されていません。 診断時に臨床的なリスクグループを分ける基準は、いくつかの重要な要素によって混乱しています。 1）感染症や炎症性疾患、他のT細胞およびNK細胞LPDと重複する非特異的な病理組織学的および免疫表現型の特徴、2）自己限定的な増殖から急速に致死的になるものまで様々な臨床行動を確実に予測するマーカーの欠如、3）分子クローナリティはしばしば検出されるが、必ずしも悪性腫瘍を示すものではない、4）しばしば生命を脅かす血球貪食性リンパ組織球症（HLH）との一貫した関連性11631。 臨床的に十分な情報が得られた大規模な患者コホートは、EBVのT細胞およびNK細胞の増殖のまれなサブタイプを調査し、診断および予後の基準を定義し、疾患の境界を探る上で非常に大きな機会を提供します。 この目的のために、Haematologica誌の本号に掲載されたKawamotoらの論文は、慢性活性EBV様の特徴を持つ成人患者（成人発症CAEBV）における稀なタイプのEBV T-およびNK細胞の増殖を取り上げています12。 全身型CAEBVは、発熱、リンパ節腫脹、脾臓腫脹を呈し、通常、免疫力の高い患者がEBVの初感染後に発症します。 初期はIMに似た症状を呈します。 これらのリンパ系増殖は、ポリクローナル、オリゴクローナル、またはモノクローナルであり、全身性のEBV T細胞またはNK細胞リンパ腫に発展する傾向があります。 CAEBVは、免疫不全や自己免疫の既往のない小児や青年に多く発症します。 CAEBVの臨床経過と予後は非常に多様で、長期の経過を示す患者もいれば、HLHを伴う劇症型の病気になる患者もいます。 131 CAEBVの病因は不明ですが、感受性は、EBVに感染した細胞に対する細胞傷害性T細胞またはNK細胞の活性の欠陥に起因すると考えられています。 CAEBVは通常、小児や青年に発症しますが、まれに成人に発症したCAEBVも報告されており、これらは予後が悪いとされています21。

河本らは、成人発症のCAEBV（発症年齢は>15歳と定義）54人のコホートを報告しています。 最近改訂された世界保健機関（WHO）の分類で定義されているCAEBVの診断基準は、IM様症状が3カ月以上持続していること、末梢血中のEBV DNAの増加（>10コピー/mg）、臓器疾患の組織学的証拠、罹患組織中のEBV RNAまたはウイルスタンパク質1です。 川本らの研究では、すべての患者がこれらの基準を満たしており、HIV感染を含む免疫不全の既往がある患者は厳密に除外されました。 発症年齢の中央値は39歳（範囲16～86歳）で、発症から診断までの期間が1年以上であることが、このコホートの特徴です。

CAEBVのEBVリンパ球浸潤は、ほとんどの場合、非典型的な特徴を持たず、非特異的な炎症や感染症を模倣している可能性があります。 そのため、診断を確定するためには、末梢血中のEBV DNAと患部組織中のEBV RNA（EBERのin situ hybridization）の適切な検査を行うために、強い疑念が必要となります。 T細胞型CAEBV患者は、一般的にEBVウイルスのキャプシド抗原と初期抗原に対するIgG抗体価が高く、NK細胞型CAEBVと比較して予後が悪いとされています31。 T細胞型CAEBVではリンパ節腫脹が多く見られ、NK細胞型CAEBVでは皮膚病変が多く見られました。 成人発症のCAEBV患者のうち、T細胞型とNK細胞型の間には、転帰に大きな違いはなかった。

皮膚CAEBVには、典型的に小児に発症する水腫ワクチン様リンパ増殖性障害（HV-LPD）があります。 この疾患は、細胞障害性のCD8 T細胞の増殖であることがほとんどですが、CD4、CD56、CD30はサブセットの症例で陽性となります。 臨床経過は様々で、重症度は光感受性に左右されます。1614921 病理診断では、特徴的な組織学的特徴がないために混乱することがあります。 病理診断では、特徴的な組織学的特徴がないために混乱することがあります。 重度の蚊アレルギーは、蚊に刺された後の局所的および全身的な症状に起因するNK細胞の増殖です。 17921 重度の蚊刺されアレルギーの患者は、全身性のNK細胞型CAEBV、侵攻性NK細胞白血病、またはENKTLに進行する可能性があるため、認識とタイムリーな診断が重要です17。 河本らが分析した成人コホートでは、小児のCAEBVと比較して、発熱の頻度が有意に低く、HV-LPDや重度の蚊刺されアレルギーを含む皮膚病変の頻度が高かったとされています12。

CAEBVと、より侵攻性の高いEBVのT細胞やNK細胞の増殖とを見分けることは、特にCAEBVがより侵攻性の高いLPDに進行する傾向があることを考えると、難しいかもしれません。 しかし、致命的な疾患に進行している患者にとっては、早期の介入が唯一の解決策となる可能性があるため、この連続したLPDを認識し、正確に診断することが重要です。 したがって、CAEBVと、より侵攻性の高いEBV T-LPDおよびNK-LPDとの境界を明確にし、そのような患者の管理のためのガイドラインを作成することが急務となっています。 川本氏らの研究では、疾患の重症度や進行度を示す特異的なマーカーは特定されなかったものの、血小板減少症（血小板<100×10/L）、高いEBNA力価（≥40）、初診時のHLHが、全体的な臨床転帰の悪化と関連していたという。 HLHはHLH2004ガイドラインを用いて診断され、成人発症のCAEBVの骨髄では46%とより頻繁に見られました。 最も重要なことは、同種の幹細胞移植が全生存期間の延長に最も有効な治療法であることがわかったことです12。

図1.エプスタインバーウイルス陽性(EBV+)のT細胞およびナチュラルキラー(NK)細胞のリンパ増殖性疾患(LPD)のスペクトラム。 EBV+のT細胞およびNK細胞のLPDの特徴を示す。 EBVに感染した3歳のアジア人小児の骨髄に見られた血球貪食性リンパ組織球症（HLH）。 コアバイオプシーでは骨髄洞内のHLHが強調されている（AおよびB）。 EBV+細胞が血管中心に分布した多形性リンパ球浸潤を示す、14歳の無症候性白人青年の口腔病変を引き起こした慢性活動性EBV感染症（CおよびD）。 持続的な発熱と悪寒を呈する無症候性の8歳の小児における全身性EBV T細胞リンパ腫。 CD56染色により異型の浸潤が強調され、原因不明の発熱を伴う患者におけるEBV検査の重要性が強調されている（EおよびF）。 汎血球減少と巨大な肝脾腫を呈した42歳の男性の骨髄を置換したアグレッシブなNK白血病。 EBER in situハイブリダイゼーションにより、骨髄にはEBV+の間質性浸潤が見られる（GとH）。 グアテマラ出身の51歳男性に発症した鼻腔型の節外性NK/T細胞リンパ腫で、潰瘍性の口蓋病変を呈している。

川本ら12の研究で特に興味深いのは、小児と成人に発症したCAEBVで、鼻腔と非鼻腔のALKTLを持つ患者の全生存期間を比較していることです。 成人発症のCAEBVは、小児発症のCAEBVやENKTLと比較して、全生存率が悪いことがわかりました。

小児の年齢層では、侵攻性のCD8 T細胞リンパ腫である小児期の全身性EBV T細胞リンパ腫は、CAEBVと区別する必要があります。 CAEBVと小児の全身性EBV T細胞リンパ腫を区別する重要な特徴の一つは、CAEBVのT細胞は主にCD4であり、細胞障害性CD8由来のものは少ないことです。 さらに、CAEBVは、臨床的にも組織学的にも、侵攻性のNK細胞白血病やALKTLと重複することがあります。 すなわち、小児期の全身性EBV T細胞リンパ腫ではsCD3、CD56、CD8および/またはCD4が、侵攻性NK細胞白血病ではsCD3、cCD3、CD16、CD56、CD8が、ENKTLではCD2、CD5、CD56、cCD3、EBERが診断の助けとなります。 全身性EBV T細胞リンパ腫におけるT細胞クローン性の存在は、T細胞クローンを持たないアグレッシブなNK細胞白血病との区別に役立ちます。 CD16のようなNK細胞の分化に関連したマーカーも有用である。CD16はアグレッシブなNK白血病の75％で陽性であるが、ALKTLでは通常見られないからである。 最近では、DDX3X、STAT3、STAT5B、JAK3、TP53など、繰り返し発生する体細胞変異がENKTLで確認されています。2018年、これらの発見を診断に役立てるためには、EBVのT細胞およびNK細胞LPDの他のサブタイプにおける変異プロファイルが必要です。 Kawamotoらが記述したような、臨床的によく分析されたコホートが、LPDの分子プロファイルを定義するために使用されることが期待されています。

Table 1.エプスタインバーウイルス（EBV）陽性（EBV+）のT細胞およびナチュラルキラー（NK）細胞リンパ増殖性疾患の特徴。

要約すると、Kawamotoらは、主に成人に発症し、CAEBVの特徴を持つ希少なEBV T-細胞およびNK細胞LPDの包括的な特徴を発表しています12。 希少疾病にありがちなことですが、正確な診断基準や分類は、十分な数の患者が研究に参加しない限り困難です。 この論文では、比較的大規模な患者集団と詳細な臨床情報を提供することで、この分野の知識を深めるとともに、成人発症のCAEBVは、EBVのT細胞およびNK細胞のLPDの中でも最も侵攻性の高い疾患である可能性を提起しています。

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