36.5.2 Dysbiosis
Dysbiosisはしばしば、疾患に関連する腸内細菌群の「不均衡」と定義されます。 この不均衡は、コミュニティメンバーの増減や、微生物の相対的な存在感の変化に起因すると考えられます。 この理論では、主に微生物群集の分類学的構成の変化と、群集内の個々のメンバーまたはメンバーのサブセットに関連する機能に注目している126。 最近では、ショットガンメタゲノミクスを用いて、微生物種ではなく、腸内の微生物遺伝子をカタログ化する試みが行われている128,129。コミュニティの分類学的特徴や遺伝子構成は、基準微生物株を用いた研究による文献データに基づいて、その機能を推測するために使用される。
膨大な数の研究により、IBD患者と健康な対照群との間で、腸内微生物群集の分類学的組成に有意な差があることが確認されています。130 これらの差は、群集の細菌、真菌、およびウイルスの構成要素で確認されています。 これは、ヒトの腸内細菌叢の構成が大きく異なること、および/または、研究の技術的な違いによるものと考えられる。 そのため、どのようにして異生物を定義し、「異生物群集」を診断するかは、まだ明らかになっていない。 また、炎症はそれ自体が腸内の微生物群集組成の変化を引き起こす可能性があるため、異生物症が病気の原因なのか、結果なのか、あるいは原因と結果の両方なのかも明らかではありません133
異生物症は、さまざまな方法でIBDの原因や原因となり得ます。 宿主にとって有害な機能を持つ1つまたは複数の微生物を獲得したり、宿主にとって有益な機能を持つ1つまたは複数の微生物を喪失したりする可能性があります。 腸内細菌群の多くは互いに重要な機能的関係を持っているため、少数の微生物および/またはその機能の変化は、細菌群に広範な影響を及ぼす可能性がある。 具体的には、コロニー化の受容性や抵抗性に影響を与えるニッチの利用可能性や特性の変化、細菌間や宿主との相互作用を変化させる微生物の生産物や物理的特性の変化、本来は常在する微生物の病原性メカニズムを活性化させるコミュニティの変化などが注目される。 しかし、腸内の生物多様性の喪失が病気の原因なのか、それとも結果なのかは、まだ明らかになっていない。 しかし、腸内の生物多様性の喪失が病気の原因なのか結果なのかは、また不明である。特に、1種類または少数の微生物をコロニー化した人工妊娠中の動物は、限られた微生物群集だけのコロニー化に関連した病気を示さないことから、このような多様性の喪失だけで、どのように病気につながるのかは、現在のところ不明である。
微生物群集の構成と行動は、いずれも環境に対して非常に敏感である9。 腸内細菌叢の環境には、宿主由来の成分と摂取物質があり、それぞれが腸内細菌叢の構成と行動に大きな影響を与えます。 宿主由来成分は、宿主の遺伝や、食事や摂取した物質が宿主に直接影響を与えることによって決定される。 微生物群集の構成と行動を決定する宿主の要素として最もよく知られているのは、宿主の抗菌防御システムである。 モデル動物において、個々の構成要素を遺伝子的にノックアウトすることで、これらのシステムが破壊されると、微生物異常が発生する135。 IBDは、世界中で欧米型ライフスタイルの普及とともに広がっており、欧米型の食事は、非欧米化社会の伝統的な食事とは大きく異なるため、食事が微生物の異変に与える影響は、多くの研究者にとって特に興味深いものである136 。食事に含まれる成分は、脂肪や糖分などの多量栄養素、ビタミンやミネラルなどの微量栄養素、食事用乳化剤などの非栄養素から構成される。 欧米の食事は、一般的に加工度が高く、飽和脂肪と単糖を大量に含んでいます。 137 逆に、微生物が宿主組織の健康を促進する代謝物を産生するために必要な基質が少ない食事は、疾病の原因となることもあります。 例えば、難消化性食物繊維は微生物が短鎖脂肪酸を産生するために利用され、食物トリプトファンはアリル炭化水素受容体リガンドを産生するために利用されるが、これらはいずれも腸の健康を促進するものである95,138。 In vitroでは、これらの化合物は、大腸菌のフィンブレアの産生を活性化し、通常は常在菌であるこれらの細菌による付着や組織損傷を引き起こす139。140 抗生物質の投与などの他の種類の環境ストレスも、微生物の直接的な死滅や水平方向の遺伝子移動を通じて、微生物群集の変化を引き起こす可能性がある141,142。
微生物異常の分野における未解決の問題は、微生物群集の異常な変化がいつ起こるかが重要であるということです。 帝王切開での出産は、初期のコロニー形成イベントの変化につながり、初期の抗生物質投与は、発達中のコミュニティを大きく破壊します144。これらの要因はいずれも、後年の多くの免疫介在性疾患と関連していますが、因果関係の決定的な証明やメカニズムの洞察はまだ不足しています145。加えて、多くの患者は、微生物の異常を引き起こすと予想される初期のライフイベントがなくてもIBDを発症します。 そのため、追加の未知のイベントが、IBD診断時の早期の長期にわたる生育異常に寄与している可能性や、より急性の生育異常イベントがIBDに寄与している可能性もあります。 また、異生物イベントの種類も、異生物がIBDにどのように寄与するかの重要な要素になると予想されます。 このような変化が、生物群集の広範な変化なのか、それとも特定の微生物の小規模で極めて重要な変化なのかは、まだ明らかになっていません。 この不確実性は、少なくとも部分的には、高度に豊富な微生物の関連性を過大評価したり、コミュニティの中でそれほど多くないメンバーの機能的重要性を過小評価したりする技術的課題に起因する。 また、現在利用可能な技術やデータの技術的な限界も、機能データが確立されている既知の微生物の重要性を、疾患に同様に重要である可能性がある未知の微生物よりも過大評価する可能性がある。 最後に、微生物の異常がどのようにIBDを引き起こすのか、あるいはその原因となるのかは、まだ分かっていません。 特定の微生物群集が正常な宿主に疾患を引き起こす可能性があることを示す証拠はいくつかあります146。しかし、微生物群集の異常が、遺伝的素因や腸管障害などの付加的な要因と結びついて疾患を引き起こすことを示す、より説得力のある証拠があります。 例えば、IBD患者の微生物群集を無菌マウスに移植しても、自然発生的な大腸炎を引き起こすことはないようである69,70,146。しかし、IL-10-/-マウスのような病気になりやすいモデルマウスや、化学物質による大腸炎の誘発では、病気の原因となるようである69,70,146。さらに、欧米型の食生活に伴う微生物群集の異常は、IBD関連の生物のコロニー形成を可能にするようである。 高脂肪・高糖質食を与えたマウスの微生物をコロニー化した無菌マウスでは、AIECによるコロニー化の感受性が高まっている147。このように、異生物群集の性質や宿主の疾患に対する遺伝的素因に応じて、異生物症の影響は宿主によって異なる可能性がある。 異生物が先に発生して病気を引き起こすのか、あるいは病気の結果として発生するのかにかかわらず、いったん発生すると、ほぼ確実に病気の永続に寄与することになります。