GLUCAGON-LIKE PEPTIDE 1: 腸内分泌系L細胞は、胃から直腸までの消化管全体に分布していますが、終末回腸と近位結腸に最も多く存在しています。 食物摂取後に血漿中のGLP-1が急速に増加することから、近位-遠位ループの存在が注目されている。これは、十二指腸と近位空腸に入った栄養素が内分泌系や神経系のシグナルを促進し、遠位小腸からのGLP-1の分泌を活性化するというものである140。
GLP-1の生理活性の調節は、生体内でのGLP-1の分解とクリアランスの速度に大きく依存しています。 GLP-1とGLP-2はともに2位にアラニン残基を持ち、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）による酵素不活性化の基質となっています。 GLP-1(9-37/9-36amide)はGLP-1受容体との結合親和性が低く、理論的にはGLP-1作用の循環アンタゴニストとなりますが、GLP-1(9-36amide)を投与することにより、被験者の耐糖能およびインスリン分泌にインスリン非依存的に中程度の影響を与えます142,143。 しかしながら、全GLP-1免疫反応のかなりの量がGLP-1（9-37/9-36amide）として循環しており、インタクトなGLP-1と切断されたGLP-1（9-37/9-36amide）を区別しないアッセイでは、生理活性のあるGLP-1の循環濃度を過大評価することになります。 最近の研究では、GLP-1(9-36)アミドが前臨床試験において心機能を向上させる可能性があること144,145、および肥満のヒト被験者において肝グルコース産生を抑制する可能性があること146が示されています。
主にDPP-4によるGLP-1の迅速な不活性化の結果、
循環している無傷の生理活性GLP-1の時間は非常に短く、通常1分未満です。 これらの知見は、DPP-4による不活性化に耐性のある、より強力な長時間作用型のGLP-1アナログの開発を促すものである。 また、DPP-4酵素の阻害剤は、2型糖尿病患者の血糖値を低下させることが確認されている。147-149
GLP-1は、グルコース依存性インスリン分泌の促進、グルカゴン分泌および胃排出の抑制など、食後の血糖値をコントロールするいくつかの補完的な作用を示す（図35-2）。 GLP-1Rアゴニストは、内分泌系膵臓の成長と発達も制御します。150 GLP-1受容体の活性化は、cAMPレベルの上昇を介してβ細胞の細胞生存を促進し、CREBの活性化、IRS-2の活性化、そして最終的にはAktの活性化につながります。 GLP-1受容体の活性化は、CREBの活性化、IRS-2の活性化、そして最終的にはAktの活性化を介して、β細胞の生存を促進する150。 さらに、Glp1r-/-マウスでは、大きな膵島の形成に中程度の欠陥があり、アポトーシスによる傷害に対する感受性が高まります151。GLP-1の治療に関連する可能性があるのは、ヒトの初代膵島の培養液が、GLP-1に短期間さらされることにより、グルコース依存性のインスリン分泌が改善され、生存率が高まることが示されたことです152。 また、GLP-1Rアゴニストであるエキセナチドは、膵島移植後の1型糖尿病患者を対象に使用が検討されています153
特に1型糖尿病患者におけるGLP-1のグルコース低下作用の大部分は、胃排出の抑制です。 また、GLP-1は摂食に関与する視床下部核に対する中枢作用と胃排出に対する末梢作用を介して食欲を減退させると考えられています154。
GLP-1は、グルカゴン／クレチン受容体スーパーファミリーと構造的に関連のあるGタンパク質共役型受容体の活性化を介して作用を発揮します155。 GLP-1は、cAMPおよびカルシウム依存性の経路を介してシグナルを伝達する。糖尿病遺伝子の候補ではあるが、ヒト6p21に局在するGLP-1受容体（GLP-1R）は、2型糖尿病の家族との関連は認められていない。
GLP-1が血糖値のコントロールにおいて生理的に重要であることは、GLP-1アンタゴニストを用いてin vivoでGLP-1の作用を阻害する研究からも明らかになっています。 同様に、GLP-1抗血清を用いてGLP-1活性を免疫中和すると、ヒヒの空腹時および食事時の血糖値の上昇が見られました158。 さらに、Glp1r-/-マウスは、空腹時および食後の血糖値に異常をきたし、グルコース刺激インスリンのレベルも低下する軽度の糖尿病を示した159
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