晩年
不幸にも、かつての不屈の（負けられない）チャンピオンの晩年には、薬物が影響していた。 1969年、ニューヨークの路上で倒れて入院しました。 この事件は当初、「身体的故障」とされていましたが、後にルイはコカインの使用と、自分の命が狙われているのではないかという不安を認めました。 翌年、ルイは偏執狂的な妄想（他人に対する不合理な不安や恐怖）に悩まされ、5ヵ月間病院で過ごしました。 また、脳卒中や心臓病の影響で病状が悪化。 1977年には大動脈瘤の手術を受け、その後は車いすでの生活となりました。
健康を害していたにもかかわらず、ルイは主要なボクシングイベントに出席する時間を確保していました。 1981年4月12日、シーザーズ・パレスで行われたラリー・ホームズとトレバー・バービックのヘビー級選手権試合をリングサイドで観戦した。 試合の数時間後、ルイは心停止（心不全）に陥り、66歳の若さで亡くなった。
1994年、ルイがマックス・シュメーリングを倒すのに使ったブロンズ製のボクシンググローブが、ミシガン州のユダヤ人スポーツ殿堂からデトロイト市に寄贈されました。 このグローブは「ナチス・ドイツを倒したグローブ」と呼ばれ、デトロイト市のコボ・センターにプレキシガラスのケースに入れられ、ルイの遺志を継ぐ記念碑となった。