Mechanism of Death: There’s more to it than sudden cardiac arrest

Introduction

死に至るプロセスは、心臓、脳、肺という古典的な3つの重要臓器のうち、1つ以上の機能が失われることから始まります。 罹患した主要臓器の機能を回復させることができなければ、他の臓器の機能も停止してしまいます。 例えば、心室細動（VF）では、細動を起こしている心臓の無秩序な活動により循環が停止し、数秒以内に意識と呼吸機能が失われるため、このプロセスは急速に進行する。 したがって、VFは一次心停止であり、心臓が血管系、脳、肺を破綻させる。 一方、無脈性電気活動（PEA）は、血管系の破綻に伴って出現する。これは一般的な除細動の一種であるが、蘇生に関する文献ではほとんど議論されていない。 したがって、血管系は第4の生命維持装置と見なすべきである。 一般的に、脳と肺は一連の流れの中で機能不全に陥るが、時間的に密接に関連しているため、最初に機能不全に陥った臓器がどこかはよくわからない。 生体が死期に入ると、心臓機能に必要な酸素と代謝基質が十分に枯渇して低血圧と徐脈が生じ、有効な脈拍が失われるまで、心臓はポンプを動かし続けます。 脈拍の消失はPEAの開始であるが、動脈ラインや心エコーで評価するとポンプ作用は継続しており（いわゆる疑似PEA）、PEAを経て時間の経過とともに（数分）衰えていき、失神に至る。 PEAは一次心停止ではなく、脳、肺、血管系の停止から始まったと思われる死のプロセスの後期段階である。

図1 臨床死における臓器不全の順序。

本稿では、蘇生処置を行った場合と行わなかった場合の死に至るプロセスについて、動物と人間の研究を紹介し、死に至るまでの可逆的な部分の崩壊のパターンと時間の順序を明らかにします。 また、様々な障害に対して、主に影響を受ける器官系を明らかにする。 私たちの目的は、死のプロセスを元に戻す試みとしての蘇生について、より包括的な認識を広めることです。 臓器不全のメカニズムは、停止の病因とは別のものです。例えば、非代償性心不全の患者の多くは、心臓が機能しなくなる前に、肺や脳が停止します。

死期のモデル

死期のプロセスの段階を区別するモデルは、100年以上前から確立されています。 このプロセスは、影響を受けた重要な器官を人工的に維持または回復させることによって、短い機会の間に逆転させることが可能であることが長い間明らかにされてきました。 呼吸と脈拍が停止した後の可逆的な期間を「臨床的死」、不可逆的な期間を「生物学的死」と呼ぶ人もいる。 例えば、心電図（ECG）が開発されて間もない1912年（1）には、臨床死前後の心電図の変化に関する研究が始まっている。 患者が衰弱していく様子を臨床的に観察すると、頻脈、頻呼吸、高血圧などの代償期に続いて、脳や肺の機能停止による意識の変化や人工呼吸の低下が見られることが多かった。

1906年以降、蘇生に関する動物実験でも同様のパターンが明らかになっています。

1906年以降、蘇生に関する動物実験では、同様のパターンが見られました。臨床的な死である可逆期は、肺や中枢神経系（CNS）の障害によって開始されました。 一般的には、脈や血圧がある段階で、傷害を除去し、呼吸を回復させることで逆転した(2)。 無脈になると、早期に胸骨圧迫とエピネフリンを投与することで循環が回復しました。 無脈の状態が続くと、逆転の可能性はどんどん低くなり、10～15分後には不可能になりました。 これらの研究では、低酸素、無酸素モデル、急速な出血など、さまざまなストレス要因が用いられた。

動物実験におけるVFのモデルでは、ショックによるVFの誘発が必要であり、これが体外式除細動器の開発の最初のきっかけとなった。 ジョンズ・ホプキンス大学の電気技師であったKouwenhovenは、1920年代からコンチネンタル・エジソン社から資金提供を受け、珍しいことではあるが致命的な問題である、業務上のショックを受けた電気配線工に見られるVFを元に戻すことができる体外式除細動器を開発しました(6)。 1950年代後半には機能的なモデルが完成したが、これは彼が装置を開発していた時期に発生した、別の大きな問題に対処するためであった。

1960年には、救助呼吸、体外式胸骨圧迫、必要に応じた除細動、および強心剤を組み合わせた最初の蘇生登録が発表されました（8）。 このシリーズでは20人の被験者が報告され、14人が生存した。 除細動を受けたのは3名（小児2名）のみであった。 救助呼吸、胸骨圧迫、強心剤、除細動を組み合わせたパッケージを必要とする人に提示したのはこれが初めてであった。 瀕死の状態を迅速かつ頻繁に逆転させることができるようになったことは、大きな変革をもたらしました。 モニター、除細動器、人工呼吸器を備えた院内蘇生チームが、多くの病院で急速に設立されました(9)。 1964年には、スポーツ競技場のような大勢の人が集まる公共の場に、モニター・除細動器を備えた訓練済みのチームが配置された(10)。 これらの開発は、冠動脈の流行のピーク時に行われ(11)、これらの環境で遭遇する患者は、診断されていない、または治療されていない重度の冠動脈性心疾患の合併症であるVFの発生率が高かった。 例えば、1912年から1930年代の研究では、VFは基本的に見られなかったが（1,12,13）、30年代後半から40年代にかけての研究では、一部の症例でVFが出現したことが示された（14）。 最終的には、特に病院前のグループで報告されている心停止の最も一般的なリズムはVFであった。 モニタリング中の心停止や目撃された心停止など、リスクの高いグループでは、イベントの75％がVFであることが明らかにされた（15）。 このため、VFに関する研究は急速に拡大した。 他のリズムはほとんど経験的にも研究的にも注目されなかった。 しかし、病院全体の登録では一般的にVFの発生率は低かった。 30年以上にわたる登録のレビューでは、VFの平均発生率は35％であった（16）。 我々の院内登録では、VFの発生率は常に15％以下であった（17,18）。 公衆衛生の徹底、冠動脈疾患（CAD）の診断・治療法の改善、内科的治療により、その後数十年の間に臨床死における呈示リズムとしてのVFの発生率は低下した（19）。

PEA

ヒトにおけるPEAの最初の記述は、死にかけているヒトの心臓の心電図研究に見られ1、その後1930年代までに95人の死にかけている患者の心電図症状を記述したいくつかの報告がなされた（12,13）。 現在、PEAの定義は統一されていない。 National Heart, Lung, and Blood Institute（米国心臓・肺・血液研究所）のワークショップの報告では、PEAを「意識のない患者において、心電図上で心室性頻脈性不整脈以外の組織的な電気的活動を伴い、触知できる脈拍がないことを特徴とする症候群」と定義している(22)。 (22).

PEAに関するほとんどの文献では、PEAがどのようにして発生したのかが不明であると書かれている(23)。これらの研究では、死期が近い無脈時にのみ評価を開始している（図1）。 大量の肺塞栓症（PE）、心タンポナーデ、緊張性気胸など、頻度は低いが劇的な原因が強調されているが、より一般的な原因は議論されていない。 PEAに進行した後に失神する臨床死の動物モデルはいくつかあり、ノルマルカルビッシュ低酸素、ハイパーカルビッシュ低酸素、無酸素、急速な出血などが最も頻繁に用いられる。

PEAの個々のモデルは一般的な死因に対応している。 ノルモカルビクス性低酸素症が最も頻繁に研究されています。これは、1900年代初頭に気球や飛行機の飛行で原因不明の死が発生した際に、CNSや肺の停止につながる高高度での意識喪失が指摘されたからです。 正常に機能する飛行機に乗った健康なパイロットが、死んだパイロットと一緒に墜落したのである。 初期の低酸素実験では、二酸化炭素は取り出せても酸素は追加できないチャンバーが開発されました。 これは飛行適性テストと呼ばれ、今でもそのバリエーションが使用されている。 酸素濃度が低下すると、被験者はより深い呼吸をして適応したが、明らかな苦痛はなかった。 被験者固有ではあるが、どこにでもあるような低酸素状態になると、注意力や認知機能の変化が明らかになり、その後すぐに意識を失い、CNSから呼吸の信号が送られるようになった。 通常の酸素を供給すると、意識の喪失を意識することなく覚醒した(24,25)。 同じモデルを用いて低酸素状態を続けた動物実験では、残存酸素がなくなると血管緊張と血圧が低下し、その後PEAが発生して失神に至ることが明らかになった(26)。 肺炎やうっ血性心不全（CHF）などの疾患は、認知機能障害、呼吸機能の低下、PEAによる循環機能の低下を経て、収縮に至るという軌跡をたどるのが一般的である。 人間の呼吸喪失には、過剰な麻酔を含む薬物の過剰摂取などがあります。 Kouwenhovenの最初のシリーズでは、その時点での個人の安全性を超える麻酔による肺とCNSの停止が、VFよりも多くの蘇生を引き起こした(8)。 周術期の疼痛コントロールの必要性と回復期の薬剤に対する患者の耐性の不均衡による逮捕は、このような逮捕の一般的な原因であり続けている。 これらは、死に至る過程の早い段階でモニターが発見すれば、生存率は高い。 その他の原因としては、大量の吸引や気管への異物の吸引がある。 病院前の環境では、これは溺れたときに続くプロセスです。 気道閉塞や溺死による苦痛は明らかで劇的です。

純窒素による無酸素発作は、急速なCNSと肺の停止を引き起こし、血管系と心臓も同様の経過をたどります。

純窒素による無酸素発作は、急速な中枢神経系と肺の停止を引き起こし、血管系と心臓も同様の経過をたどります。

出血で虚脱状態になると、組織の低酸素状態が血管の虚脱を引き起こすのに十分になるまで、代償性頻拍が起こり、続いてCNS、肺の虚脱が起こります。 血管の緊張が解除されると、徐脈、PEA、そして最終的には失神が起こります。 人体モデルでは、外傷、大量の消化管（GI）出血、血管動脈瘤の破裂などが同様の経過をたどる。 血管緊張の喪失は、アナフィラキシーや敗血症における死亡の原因にもなる。 サドルエンボリズムと呼ばれる大量のPEは、静脈還流と肺循環が完全に遮断されるため、急性に循環が停止します。

これらのモデルに共通するテーマは、残存酸素が枯渇して組織全体が低酸素状態になり、血管崩壊が起こる前に、脳と肺の機能が停止していることが多いということです。 脈がなくなってからも数分かけて分解が進みます。 血管虚脱が最初のイベントであっても、次に脳と肺の機能が停止します。 心臓は最後に停止する臓器です。 PEAの後に心臓は停止するが、PEAは心停止ではない。 最終的に心臓が停止するのは、心停止である無収縮に至ってからである（図1）。 衰弱の過程は、崩壊の病因とは異なる。心臓病を病因とする患者の多くは、現在、死の過程でVFに入らない。

我々はPEAに関する追加情報を、1990年に1つの病院におけるすべての逮捕者のデータ登録収集から始まった院内蘇生の研究から得た(7,27)。 レジストリには20年間の縦断的データが含まれていたが、より大規模なデータセットが出現し、主要なチームメンバーが移転したため、研究を中止した。 このデザインでは、研究開始時から脳と肺の不全イベントが含まれていた。 この選択がもたらしたプラスの効果として、約300人の被験者で肺／脳停止（1,800人）からPEAへの移行を確認し、記録したことが挙げられる。 PEAは2,000人以上の被験者で最初に確認されたリズムであった。 どの時点でも脈拍が失われた場合、病院での生存率はPEAで最初に発見されたものと同程度であった。 このプロジェクトでは標準化された定義と評価者間の信頼性を重視したため、対象者を再定義し、失敗した蘇生努力を中止するための意思決定支援策を検証した最初の研究に参加することができた。 この補助具は、無脈の被験者セットに基づいていました（28）。 研究登録は終了したが、筆頭著者は引き続きコードチームと委員会を率い、臨床家教育者として定期的にコードに参加している。 この病院では年間600件以上のイベントが行われているが、上記のパターンは変わっていない。

PEAの心エコー研究では、弱い心収縮を示す被験者もいれば、壁運動がほとんど認められない被験者もいることがわかっている。 これらはそれぞれPseudo-PEA、PEAと表現されている(29,30)。 我々は、心疾患の既往がなく、頭蓋内出血による脳死と診断された患者を対象に、前向きの観察研究を行った。 機関内審査委員会（IRB）の承認を得て、家族に同意を求めた。 3名の患者が登録された。 これらの患者は、家族の希望に応じて、心肺蘇生や移植のための臓器摘出を行わないホスピス／終末期医療を受けることになった。

すべての患者は、人工呼吸器を外した時点ではバイタルサインが安定しており、12分から21分かけてPEAから収縮へと進行し、PEAまでの時間は約10分であった。 酸素飽和度の低下とともに心機能も低下し始めた。 血管系の減圧に伴い、左室駆出率（LVEF）と拡張期における左室内径（LVIDd）に変化が生じた。 拡張機能障害は、すべての被験者で崩壊の顕著な部分であった。 血管虚脱時にはPseudo-PEAが明らかに認められ、数分後にはPEA、さらには失神へと進行した（31）。

PEAからASystoleへの減少は、ASystoleでのみ開始される移植のための臓器摘出の際にも観察される。 心臓や肺の障害による死亡ではないことを示す最も強力な証拠は、移植によって、失神の期間があるにもかかわらず、臓器が正常に機能していることである(32)。

蘇生モデル

蘇生の生存率を左右するのは、患者を臨床的に死なせた根本的なプロセスと、それを回復させる努力を開始する死のプロセスの時間という2つの要素です。 侵襲が十分に深刻であれば、どんな努力をしても、良好な神経機能を持つ生存者を取り戻すことはできません。 傷害の性質と重症度は、急性期の環境では明らかでないことが多く、蘇生のための努力が適切に開始される。 VFはしばしば突然起こり、それまで起きていて注意力のあった人が倒れることがある。 他のシナリオでは、臨床的な死やPEAに到達するのは、突然のこともあるが（例：大規模な脳卒中、圧倒的な外傷）、数分、数時間、数日かけて進行することが多い。

臨床死の原因となる臓器や器官は4つあります。

臨床死の原因となる臓器・器官は4つありますが、一次障害が速やかに回復しない場合、他の臓器・器官は明確な順序で障害を起こします。 一次心停止はほとんどがVFです。 原発性収縮も存在するが、症例報告書に記載されるほど珍しいものである(33)。 死にゆく過程の他のすべてのメカニズムにおいて、心臓は一般的に最後に故障する臓器である。 蘇生に関する文献では、蘇生活動の対象となる機能不全のレベルについて、少なくとも10種類の異なる定義があり、基準の重さによって生存率が影響されないという証拠がある(34)。

脳機能の停止は一時的なものと永続的なものがあります。傷害の大きさを見分けるには、薬物、脳症、または脳卒中や外傷に伴う腫れの除去を可能にするために、肺や時には血管系をサポートする必要があります。 人工呼吸器のサポートが間に合わないと、この期間にPEA、さらには失神が起こることがあるが、傷害が時間的に限定されていれば、蘇生しても良好な結果が得られる。 蘇生術は、傷害が時間的に限定されていれば、良好な転帰を得ることができる。 肺のサポートは、脳幹の機能が回復してCNS信号が再開するか、脳死のためにサポートが切断されると不要になります。

死のメカニズム

肺の一次障害は、例えば気管内の異物、肺胞に液体が蓄積する心不全のフラッシュ肺水腫、肺炎や急性慢性閉塞性肺疾患(COPD)の増悪による一過性の人工呼吸器のサポートなど、障害が除去されれば回復する可能性があります。

血管系の障害は、組織の低酸素化、意識の変化、そしてCNSの障害をもたらし、それに伴って呼吸器の駆動が停止します。 敗血症や外傷の研究では、多臓器不全や不可逆的な死を減らすために、血管系を安定させることの必要性が強調されています。

蘇生法の実践と研究の焦点は、逮捕された主要臓器と、収縮前の中間段階の評価に移される必要があります。 PEAは決して一次的なイベントではなく、無収縮はすべての心停止の最終的な共通経路である。 一次心停止（VF）は、蘇生活動の20％未満である。 蘇生の研究と実践のためには、死のプロセスのすべてのバリエーションを含むように広げることで、VF、敗血症、脳卒中、心不全、外傷の生存に取り組んでいる多くのグループ間の協力が可能になる。 すべての事象を突然の心停止と呼んでしまうと、意味のある進歩や研究が妨げられてしまうため、逆転の可能性がある死の段階を表す新しい用語が必要である。 昔から使われている「臨床死」という言葉が候補になるかもしれませんが、他の言葉もきっと出てくるでしょう。 蘇生の研究に死のあらゆるメカニズムを含めるというアプローチには、大きな進歩の可能性があります。

外傷、敗血症、CHF などの崩壊を元に戻すための介入は、蘇生のスペクトルの一部になるでしょう。

外傷、敗血症、CHFなどの崩壊を回復させるための介入は、蘇生術の一部となります。 深刻な組織内低酸素は、PEAまたはASystoleに到達する根本的な原因である。 しかし、脱水、外傷性出血、末期腎不全やCHFによる容積負荷、あるいは薬物過剰摂取による無呼吸などへの介入が成功するかどうかは、それぞれ異なる可能性があります。 PEAやASSTOLEで発見された患者の病因と思われるマーカーは、それぞれのメカニズムごとに特定することができ、新たな研究課題や介入につながる可能性があります。

謝辞

なし

脚注

利益相反について。

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