The Pathophysiology of Vascular Calcification
石灰化はプラークに隣接した動脈内膜と内側の層に生じることがあるが、これらの形態の石灰化が同一のものであるのか、あるいは異なる誘因があって骨形成に類似した共通の病因メカニズムにつながるのかは明らかではない。 正常な骨形成に重要なCbfa1/RUNX2やMSX-2などの転写因子が、一般人や慢性腎臓病患者の動脈石灰化を取り巻く細胞、動物モデル、in vitroで同定されている7。骨タンパク質であるオステオネクチン、オステオポンチン、骨シアロプロテイン、I型コラーゲン、アルカリホスファターゼもまた、複数の骨格外石灰化部位で同定されている。 細胞培養において、血管平滑筋細胞や血管周皮細胞は、これらの骨形成転写因子やタンパク質を産生する能力があり、高濃度のリン、尿毒症血清、高グルコース、酸化脂質、サイトカイン、その他のいくつかの因子で産生を誘導することができる。
これらのタンパク質を発現している血管平滑筋細胞は、細胞培養実験において、リンの存在下で、リン酸ナトリウム、または膜結合型アルカリホスファターゼによってリンに切断されるリン酸供与体β-グリセロリン酸のいずれかで、ミネラル化した結節を形成することができる。 このように、カルシウムに加えて、リンもまた、骨13と血管の両方の石灰化に不可欠な要素であり、この2つは、in vitroの血管石灰化に対して相加的に作用する14。 培養液中のミネラル濃度を十分に高めれば、細胞が存在しなくても自然に沈殿する。これは、いわゆる「物理化学的」沈殿であり、pHに大きく依存する。 様々なタンパク質が、血管石灰化のこの物理化学的要素を阻害することができる（以下参照）。 最近のレビューにもあるように、これらのデータは、慢性腎臓病患者の骨格外の石灰化を予測するものとして、長年主張されてきた血中のカルシウム×リン（Ca×P）製品の概念の有用性を疑問視している15。
動脈石灰化の尿毒症動物モデルは、私たちの臨床およびin vitroの研究を補完するものであり、重要な異常のタイプを特徴づけるのに役立っています。 これらの動物モデルは、図1に示した複雑な病因を支持する5つのグループに大別される。 すなわち、慢性腎臓病や高リン食による高リン血症の動物、あるいはリンの腎排泄を阻害する遺伝子欠損（KlothoやFGF-23など）を持つ動物、毒性量のビタミンDで高カルシウム血症になった動物、尿毒症になった動脈硬化の動物（ApoEやLDL受容体欠損マウス）、骨リモデリング異常の動物（オステオプロテジェリン欠損マウス）、マトリックスGlaタンパク質などの阻害剤の欠損を持つ動物などである。 重要なことは、これらの動物モデルにおいて、動脈石灰化は、血清リンを正常化する治療法（リン酸結合剤、低リン酸食）、二次性副甲状腺機能亢進症を改善する治療法（カルシミメティクス、一部の研究ではビタミンDアナログ）、骨代謝を阻害する治療法（ビスフォスフォネート、オステオプロテジェリン、液胞ATPase破骨細胞阻害剤、骨形態形成プロテイン7）によって、予防または軽減されることである。 これらの知見は、高リン酸血症とカルシウム負荷が重要な危険因子であること、骨リモデリングの障害が血管石灰化につながることを示す強力な証拠であり、一般人や慢性腎臓病患者などのヒトに存在する骨リモデリングの異常と動脈石灰化の関連性を裏付けるものです9。
通常、間葉系幹細胞は脂肪細胞、骨芽細胞、軟骨細胞、血管平滑筋細胞(VSMC)に分化します。 慢性腎臓病、糖尿病、加齢、炎症、その他の複数の毒素などの環境下では、これらのVSMCはRUNX-2やMSX2などの転写因子のアップレギュレーションによって脱分化したり、骨・軟骨細胞様の細胞に変化したりする。 これらの転写因子は正常な骨形成に重要であるため、VSMCにおけるこれらの転写因子のアップレギュレーションは表現型のスイッチを示している。 これらの骨細胞／軟骨細胞様のVSMCは、その後、骨形成に似たプロセスで石灰化する。 これらの細胞は内膜や中膜にコラーゲンや非コラーゲン性タンパク質を敷き詰め、カルシウムとリンをマトリックス小胞に取り込んで石灰化を開始し、さらに石灰化してハイドロキシアパタイトになる。 ほとんどの透析患者では、カルシウムとリンのバランスが全体的に良好であるため、細胞の変化とマトリックス小胞の生成の両方が行われる。 さらに、慢性腎臓病における骨代謝の極端な変化（それぞれ、低位と高位、あるいは、副甲状腺機能亢進症の骨）は、これらのミネラルの骨含有量を変化させることにより、利用可能なカルシウムとリンを増加させる。 最終的に、動脈が石灰化するかどうかは、循環器（フェツインA）や動脈内に待機している阻害剤（I）の軍勢の強さにかかっています（例としてPPI＝ピロリン酸、MGP＝マトリックスGlaタンパク質、OP＝オステオポンチン）。
興味深いことに、これらの危険因子に同じようにさらされているにもかかわらず、すべての透析患者が動脈石灰化を発症するわけではなく、重要なことに、透析期間が長くなっても石灰化は発症しません5,7。 これらの知見は、血管または循環系のいずれか、あるいはその両方に保護因子が存在することを示唆している。 細胞があってもなくても、カルシウムとリンを多く含む溶液にヒトの血清を加えると、石灰化が抑制される。 このように、血清には多数の石灰化阻害物質が含まれている。 最も多く含まれているのはフェツインAで、これは逆急性期反応物質であり、血漿から余分なカルシウムとリンの分子を取り除く「掃除機」のような役割を果たす。 フェツインAのレベルは炎症時に低下し、透析患者のレベル低下は血管や弁の石灰化や死亡と関連している16。マトリックスGlaタンパク質、ピロリン酸、オステオポンチンも局所的な石灰化抑制物質である。 マトリックスGlaタンパク質、ピロリン酸、オステオポンチンも局所的な石灰化抑制物質である。 マトリックスGlaタンパク質、ピロリン酸、オオペロンチンも局所的な石灰化抑制物質であり、他にも存在する可能性が高い。石灰化抑制物質の重要性は、欠損変異を持つマウスで血管石灰化の表現型と部位特異性が顕著であることからも明らかであり、これらの抑制物質によって制御されなければ、骨と同様に13石灰化は衰えずに進行すると考えられる。
結論
高リン血症、尿毒症、高血糖症、その他の代謝物など、血管平滑筋細胞を軟骨細胞や骨芽細胞様細胞に変化させることで、血管石灰化を開始させる基礎的な原因は数多くある。 このプロセスは、高カルシウム、高リン、骨リモデリングの異常がある環境下では加速され、透析患者の血管石灰化のリスクを高めます。 さらに、循環している、あるいは局所的に産生される石灰化の阻害剤が不足している場合、あるいは所定のレベルのカルシウムやリンに対して阻害剤が相対的に不足している場合には、石灰化が変化する。 図1に示すように、この複雑な病因はまだ完全には解明されておらず、その予防には多面的なアプローチが必要であることは間違いない。 重要なことは、ある患者さんを守るものと、そうでないものを区別することが、最終的には最も重要な手がかりになるということです
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