インスリン
1922年のインスリンの発見は、医学と糖尿病患者の治療に大きな進歩をもたらした。 インスリンが発見されるずっと前から、膵臓から糖質代謝をコントロールする物質が分泌されているという仮説が立てられていました(5)。 長年にわたり、血糖値を下げるために膵臓の抽出物を調製する試みが行われてきたが、不純物や毒性のために成功しなかった(6)。 整形外科医のFrederick Bantingは、犬の膵管を結紮し、尖塔が退化するまで生かし、膵島を残して膵島抽出物を分離することを思いついた。 彼は、トロント大学の生理学教授で学部長のジョン・マクレオドに、実験室の提供を依頼した。 マクルードは、彼に実験室のスペースと実験用の犬10匹、学生の研究助手（チャールズ・ベスト）を許可し、監督と指導を行った。 1921年5月17日に実験を開始し、9月までに、膵臓を抜いた犬が糖尿病を発症すること、膵臓抽出物（イスレチンと命名）を静脈注射すると血糖値が下がることを示した。 1921年末には、生化学者のJ.B.コリップがグループに加わり、人間用にイスレチンを精製するのに貢献した。 1922年1月11日、BantingとBestが14歳の少年に膵臓抽出物を初めて注射したところ、無菌性の膿瘍が生じ、ケトーシスには影響がなく、血糖値の低下も軽度であった。 その後、Collipが精製したエキスを注射したところ、同年に有望な結果が得られました。 血糖値と糖尿病が減少し、ケトン尿も消失した。 Rosenfeldはさらに6人の患者で有望な結果を報告した(6)。
エリ・リリー社は動物の膵臓からインスリンの製造を開始したが、需要に応えられず、ロットごとに効力に25％ものばらつきがあった(6)。
1923年、コペンハーゲン大学のオーガスト・クローグは、妻が糖尿病だったこともあり、インスリンについて学ぶためにバンティングとマクレオドに会った。 1923年、コペンハーゲン大学のオーガスト・クローグは、妻が糖尿病だったこともあり、バンティングとマクラウドに会い、インスリンについて学んだ。
インスリン製剤は1日に何度も注射しなければならないため、作用時間を長くする方法を模索していた。 1930年代、デンマークの化学者H.C. Hagedornは、プロタミンを加えてインスリンの作用を延長した(5)。 トロントのScottとFisherは、亜鉛を添加することでインスリンの作用をさらに延長させた(5)。 これらの発見により、より作用時間の長い動物用インスリンが市場に出回るようになった。 プロタミン・亜鉛のインスリンは24〜36時間持続した。 イソファン中性のプロタミンハゲドンは24時間持続し、通常のインスリンと混合することができた。 非晶質レンテインスリン（セミレンテ、レンテ、ウルトラレンテ）の薬物動態と効果は、亜鉛の割合に依存していた。 1978年、大腸菌で発現させたインスリンA鎖とB鎖を利用して結合させたリコンビナントDNAヒトインスリンが、ジェネンテック社のデビッド・ゲーデルらによって初めて作製された。 その後、ジェネンテック社とリリー社は、rDNAインスリンの商業化に向けた契約を結んだ。
糖尿病の患者さんが長生きするようになると、糖尿病の慢性合併症が蔓延してきます。 1993年に行われたDiabetes Control and Complications Trialでは、血糖コントロールの程度と合併症の間に直線的な関係があることが初めて間違いなく示されました(8)。 集中的な血糖コントロールの大きな制限要因である低血糖の発生を減らすために、基礎および一日中のインスリン分泌を模倣した生理的インスリンが求められた。 インスリンのアミノ酸の部位を変更することで、薬物動態が変化し、吸収が早く、作用のピークが早く、作用時間が短くなった(9)。 1996年にリスプロが最初の短時間作用型インスリンアナログとして承認され(10)、その後、2000年にアスパルト(11)、2004年にグルリジン(12)が承認された。 現在、基礎インスリン製剤は、2000年に承認されたグラルギン(13)と2005年に承認されたデテミル(14)の2種類が発売されている。 グラルギンは、A21位のアスパラギンの代わりにグリシン、B30位のアルギニンが2個余分にあり、pHは4.0である。 グラルギンは、A21位のアスパラギンの代わりにグリシンを持ち、B30位にアルギニンを2つ追加しており、pHは4.0で、注射部位で微小沈殿物を形成し、吸収時間が長く、活性のピークが少ない(9, 15)。
インスリンの代替投与法として、サノフィ・アベンティス社とファイザー社が開発した初の吸入インスリンであるエクスベラが2006年にPzifer社から発売された(17)。 この吸入器は使用時にかさばりました。 急速に作用するインスリンアナログと比較して、生理的な利点を付加するものではなかった(18)。 患者や医療関係者に受け入れられず、2年後には市場から姿を消してしまった(17, 19)。