DISCUSSION
この研究では、動脈硬化性疾患がないにもかかわらず、アトピーや原因不明でIgE値が高い患者のCFRは、IgE値が正常な患者に比べて有意に低いことがわかりました。
CFRの評価は、冠動脈の微小血管機能の信頼性と再現性の高いマーカーとなりますが、頸動脈IMTは動脈硬化の重症度の一般的な指標となります。 冠動脈の狭窄度とCFRの関係を示すデータが増えてきました。 これらの研究によると、CFRは、コンピュータ断層撮影による高リスクの解剖学的疾患を持つ患者を特定するための感度の高いマーカーであると考えられています。 また、閉塞性冠動脈疾患のない患者であっても、高血圧、糖尿病、メタボリックシンドローム、喫煙、脂質異常症、慢性腎臓病、全身性炎症などの多くの疾患を持つ患者では、健康なボランティアと比較してCFRが低下することが多くの研究で示されています（これらの研究の平均CFRは3.8です）。 これらの研究や他の研究から、危険因子を持つ患者では、冠動脈微小血管の機能障害が、心外膜冠動脈の流れを制限する動脈硬化性プラークの負担に先行していることが示唆されている。 累積冠動脈危険因子に関連するCFR低下（<2.0）は、CADが疑われ、虚血の証拠がない患者のコホートの最大50％に存在した。 大規模なレトロスペクティブ研究を含む最近の研究では、CFRが既知のCAD患者およびCADが疑われる患者の重要な予後マーカーであることが一貫して示されている。 CFRが保たれている（2.0以上）低リスクの患者は、心臓死のリスクが低い（年間0.2％）とされている。 一方、非常に低いCFR（CFR < 1.5）で層別化された高リスク患者は、心臓死のリスクが高いと考えられます（年間11％）。 総頸動脈のIMTは、アテローム性動脈硬化の重症度を示す一般的な指標であり、IMTの増加は全般的なアテローム性動脈硬化に関連している。 多くの研究が、頸動脈のIMTと冠動脈の動脈硬化の状態との関連性を示しています。 臨床的なアテローム性動脈硬化症のない患者では、心血管危険因子が血流介在性拡張の障害、CFRおよびIMTの増加と関連していることが判明した 。
Criquiらは、総IgEと心血管疾患との関係を初めて調査した。 彼らは、急性心筋梗塞（AMI）の既往歴のある男性では、血清中の平均総IgE濃度が1.2倍に上昇することを発見した。 その後の研究では、大規模なものから小規模なものまで、さまざまなサブグループの虚血性心疾患、特に男性の虚血性心疾患は、一貫して高い血清IgE値と関連していることが示された。 そこで、IgEが冠動脈性心疾患の発症に関与しているのではないかという仮説が提唱された。 また、虚血性心疾患のバイオマーカーとしてのIgE値の高さについても議論されている。 IgEレベルの上昇が動脈硬化性心疾患の原因であるか結果であるかは、双方を支持するデータがあるため、まだ議論の余地がある。 Szczeklikらは、最近AMIを発症した100人の患者の血清総IgEの濃度を評価した。 総IgEの平均値は虚血エピソードの後、着実に上昇し、3日目に統計的に有意な変動を示し、7日目にピークに達した。 IgEの濃度は14日目に低下し、3週間後には初期のレベルに戻った。 Korkmazらは、冠動脈疾患患者156人の血清IgE値も評価した。 その結果、AMIと不安定狭心症の患者では、血清IgEの総量が有意に高かったと報告している。 Szczeklikらは、386人のAMI患者の冠動脈治療室入院時の血清総IgE値を調査し、患者を突然の心停止の有無（n=55）と有無（n=331）に分けた。 その結果、総IgEの血清レベルは前者のグループで有意に高かったという。 Edstonとvan Hage-Hamstenは、冠動脈血栓症が原因で突然死した29例を調査した。 彼らは、これらの患者では血清総IgE濃度が約2倍であり、血清総IgE濃度の上昇頻度も有意に高かったと報告した。
これらの研究はすべて、急性冠動脈イベントにおける免疫反応としてIgE濃度が上昇することを示唆している。 しかし、他の研究では、IgE自体が虚血性心疾患の危険因子である可能性が示唆されている。 Langerらは、平均9年間の追跡調査を行った621人の被験者のIgEレベルを測定した。 血清中の総IgE濃度は、冠動脈疾患を経験した男性、および非致死性AMIを経験した男性で有意に高いことがわかった。 しかし、この傾向は女性では確認されず、血清中の総IgE濃度は男性と有意な差がないことが判明した。 別の研究では、Kovanenらがヘルシンキ心臓病研究に参加した脂質異常症の男性を5年間追跡調査し、血清中の総IgEレベルと冠動脈疾患との関連を評価した。 その結果、致死性または非致死性のAMIを経験した人では、基礎的なIgEレベルが有意に高いことが示された。 最近、動脈硬化の病態を評価する分子生物学的・臨床的研究が行われ、IgEと動脈硬化の関係がさらに明らかになった。 血清中の総IgE濃度は、CADと診断された患者では、そうでない患者に比べて60％近く高く、AMIのような重症のCADでは、不安定狭心症や安定狭心症の患者に比べてさらに高いことがわかった。 分子的な部分では、IgEとFcεR1サブユニットであるFcεR1αが、ヒトの動脈硬化病変、特にマクロファージが豊富な領域に存在することが示された。 マウスでは、FcεR1αを欠損させると、動脈硬化プラークの炎症やアポトーシスが抑制され、疾患の負担が軽減された。 培養マクロファージでは、FcεR1の活性化にはTLR4の存在が必要であった。 IgEは、FcεR1とTLR4の相互作用を刺激し、マクロファージのアポトーシスを引き起こした。 IgEの血行促進作用、血栓防止作用、抗線溶血作用を示したこれらの研究結果を総合すると、IgE高値は虚血性心疾患の危険因子である可能性がある。
IgE高値が冠動脈心疾患の危険因子であることを示したヒトおよび動物実験から得られたデータは、ポリクローナルIgEのみに限られていた。 アレルゲン特異的IgEと虚血性心疾患との関係はまだ示されていない。 Linnebergらは、大規模かつ前向きな調査で、皮下アレルゲン特異的免疫療法（SCIT）を受けた18,841人と、従来のアレルギー治療（鼻腔内ステロイドや経口抗ヒスタミン薬など）を受けた428,484人を10年間追跡調査した。 その結果、SCITを受けた患者は、従来のアレルギー治療を受けた患者と比較して、死亡率およびAMIのリスクが全体的に低かった。
健常者や動脈硬化患者において、動脈硬化の非侵襲的な指標として、血管の炎症を示すいくつかのタンパク質マーカーが研究されています。 hsCRPは、脂質異常症、高血圧、肥満、喫煙などの従来の危険因子に加えて、強力な生化学的マーカーとして提案されてきました。 しかし、他の研究では、hsCRPが動脈形成に直接関与していないことが示されている。 例えば、Rotterdam Studyにおける女性と男性（55歳以上）のhsCRPの測定結果は、従来の危険因子に加えて貢献していないと報告されています。 意外なことに、我々の研究では、対照群でhsCRPが高くなっていた。
VCAM-1、ICAM-1、IL-6などの他の炎症性マーカーも動脈硬化と関連があることがわかっています。 Ridkerらは、最初の心筋梗塞の何年も前から可溶性ICAM-1の血漿濃度が上昇していることを指摘している。 しかし、可溶性VCAM-1が心血管リスク増加のマーカーになるかどうかを評価した前向きな研究はわずかしかない。
今回の研究では、CFR値が患者群の動脈硬化傾向を示唆していたにもかかわらず、どの炎症マーカーも患者群と対照群の間で違いが見られなかった。
結論として、本研究の結果は、総IgE値の高さが動脈硬化発症の危険因子であるという意見を支持しているように思われる。 今後の研究では、抗IgE治療のようなIgEを減少させる介入が動脈硬化を予防できるかどうかを調査する必要があります。