DISCUSSION
SLE, pSS, SSc, PBCは比較的よく見られる自己免疫疾患である。 これら4つのIgGサブクラスは異なる物理的・生物学的特性を有しており、自己免疫疾患の発症に重要な役割を果たしていると考えられる3。
これまでのIgGサブクラスの研究では、自己免疫疾患における特定の抗原に対する特異的な抗体の同定に焦点が当てられていた。例えば、PBCにおける抗ミトコンドリア抗体のIgGサブクラスや、関節リウマチにおける抗環状シトルリンペプチド/変異シトルリン化ビメンチン抗体など23,24、あるいは代わりに皮膚や腎臓に沈着したIgGサブクラスに焦点が当てられていた25,26。 さらに、血清IgGサブクラスの測定には、ラジオイムノディフュージョン法や酵素結合免疫吸着法が用いられている。
全体として、自己免疫疾患における血清IgGサブクラスの分布はいまだ不明瞭である。 本研究では、血清IgGサブクラスレベルを分析するために4つの伝統的な自己免疫疾患を選択した。 その結果、これらの自己免疫疾患における血清IgGサブクラスレベルは、選択的に増加または減少していることが示唆され、各自己免疫疾患群に明確な特徴が認められた。
この予備的研究では、これらの自己免疫疾患において血清IgG1（IgG1/IgG）および/またはIgG3（IgG3/IgG）が非常に高いことが示された。 血清IgG2（IgG2/IgG）レベルは、pSS、SLE、SScの患者ではHCに比べて有意に低かった。 一般的に、ほとんどの自己抗原はIgG1-auto抗体またはIgG3-auto抗体の産生を刺激できるタンパク質抗原（T細胞依存性抗原）であり、少数の自己抗原はIgG2-anto抗体を刺激できる炭水化物抗原（T細胞非依存性抗原）である27。我々の発見は、過去の研究とは異なっていた。 LiuらやLinら13,14は、pSSおよびSLE患者では、正常対照者と比較して、血清IgG1、IgG2、IgG3レベルの有意な上昇が認められたと報告している。
私たちのデータでは、これらの患者ではIgGレベルが正常範囲にあるにもかかわらず、血清IgG1（IgG1/IgG）およびIgG3（IgG3/IgG）が健常者に比べて有意に高いことも示唆されました（データ未提示）。 この結果は、これらの自己免疫疾患の発症過程において、血清中のIgGサブクラスが優先的に産生されていることを示している。 このことから、罹患者は自己抗原に対する耐性を失っているだけでなく、免疫制御にも異常をきたしているのではないかと考えられた。 川崎ら28は、自己免疫疾患患者にはTh1/Th2細胞の偏りがあることを発見しました。 Th1/Th2細胞は、異なるサイトカインを分泌することにより、異なるIgGサブクラスの合成を刺激し、他のIgGサブクラスを抑制することができる。 Th1細胞サブセットは、インターフェロン-γ、インターロイキン（IL）-2、腫瘍壊死因子（TNF）-αを産生することが特徴である。 Th1細胞の反応は、マクロファージや細胞障害性T細胞の活性化を引き起こすとともに、IgGサブクラスの切り替え（主にIgG1とIgG3）を行い、補体の固定化とオプソニン化を促進する。 逆に、IL-4、IL-5、IL-10を分泌する傾向のあるTh2細胞は、アレルギーやマスト細胞/IgEを介した即時型過敏症反応に重要な役割を果たします。
自己免疫疾患では、さまざまなポリクローナル自己抗体が産生されます。 今回の研究では、pSS患者の血清IgG1レベルが、他の3つの疾患群に比べて非常に高いことがわかりました。 PBC患者の血清IgG2およびIgG3レベルは、他の疾患群に比べて顕著に上昇していた。 この結果は、各自己免疫疾患における血清IgGサブクラスの分布には固有の特徴があることを示しており、これらの特徴を解明することで、疾患発症におけるIgGの役割をより深く理解することができると考えられる。 ErikksonらやKangら29,30は、pSSにおいてRo/La抗原に対する主要な自己抗体はIgG1であると報告している。 IgG1の分泌は、IL-18やIL-21などのサイトカインによって制御されている可能性があり、この免疫疾患は外分泌腺の傷害を媒介する可能性がある。 Rigopolouら31は、PBCのミトコンドリアに対する抗体はIgG3が中心であると報告している。 膜状または多重核ドット（特にIgG3タイプ）を含む特異的な抗核抗体染色パターンを有するPBC患者は、より重篤な疾患経過と関連している32。したがって、血清IgG3はPBCの発症に寄与している可能性がある。
IgG4-RDが幅広い臓器系で臨床的に確立されて以来、血清IgG4濃度の研究がますます注目されている7。 これらの疾患には、IgG4陽性の形質細胞を多く含む高密度のリンパ球および形質細胞の浸潤、貯留型の線維化、血清IgG4濃度の上昇など、一連の一貫した病理学的特徴がある21。 例えば、涙腺や唾液腺の障害はpSSとMikulicz病（MD）の両方の患者に見られ、MDは以前はpSSのサブタイプと考えられていた33。興味深いことに、SScとPBCも線維化とリンパ形質細胞の浸潤を特徴とする34,35。 山本ら9は、IgG4-RD以外にもいくつかの臨床症状でIgG4の上昇が認められることを指摘している。 Ebboら10は、自己免疫疾患患者の13.6%が、血清IgG4値がカットオフ値である135 mg/dLを超えていたと報告しています。 ここでは、自己免疫疾患患者では、健常者に比べて血清IgG4（IgG4/IgG）値が顕著に低下しているか、あるいは有意差がないことが示されています。 また、血清IgG4値が上昇していた患者はわずか6.34％（>135 mg/dL）であり、先行研究の結果よりもはるかに低かった。 Mavraganiら36は最近、pSS患者の7.5％に血清IgG4レベルの上昇が検出され、彼らはIgG4-RDの可能性または確定の基準を満たしていたと報告している。 しかし、我々の研究では、血清IgG4値の上昇を示したpSS患者はわずか2.94％であり、IgG4-RDの傾向はなかった。
今回の予備的研究では、pSS、SSc、SLE、PBCの血清IgG4レベルはIgG4-RDのそれとは異なることが示唆された。
我々の予備的な知見では、pSS、SSc、SLE、PBCの血清IgG4レベルはIgG4-RDとは異なることが示唆された。 さらに、一般的な自己免疫疾患とIgG4-RDの鑑別診断においては、血清IgG4だけでなく、他のIgGサブクラスも考慮する必要があると考えられた。