Fractures
SSRIの使用が共変量を調整した後の骨折に寄与しているかどうかという疑問に答えるために、Prospective Cohort Studyも重要なデータを提供している。 Osteoporotic Fractures in Men（MrOS）コホートでは、SSRIを服用している男性は、脊椎以外の骨折のリスクが全体的に高かった。 骨粗鬆症骨折の研究（SOF）では、平均4.8年の追跡調査を行った抗うつ薬（SSRIおよび三環系抗うつ薬、TCA）を服用している女性（n＝1256）は、股関節および非脊椎骨折のリスクが有意に上昇していた（年齢調整後のRRはそれぞれ1.48および2.03）。 うつ病やその他の交絡因子を調整することで、この効果は幾分弱まったが、脊椎以外の骨折では依然として有意であり、股関節骨折のRRは1をわずかに含んでいた。 SSRIとTCAを別々に評価すると、SSRI使用者はTCA使用者よりも骨折のリスクが高いことが示唆された。 SSRIは5-HTを強力かつ特異的に阻害し、TCAは5-HTとノルエピネフリン系の両方を阻害するが、5-HTに対する特異性は低く、強力ではない。 この研究では、SSRI使用者の数が少なかったため、股関節骨折と薬剤使用の関連性はTCA使用者群でのみ有意であった（n = SSRI使用者105人 vs その他の抗うつ薬使用者410人、TCA使用者の股関節骨折の多変量ハザード比（HR）1.83、95％信頼区間（CI）1.08-1.39、SSRI使用者の股関節骨折の多変量HR1.54、95％0.62-23.82）。 Canadian Multicentre Osteoporosis Study（CaMOS）コホートでは、SSRIを服用して5年間追跡調査を行った高齢者男女は、非服用者に比べて骨折率が高かった（HR 2.1、95％CI 1.3-3.4）。 ロッテルダムの55歳以上の男女では、TCAとSSRIの両方の使用者において、非椎体骨折のリスクが2倍になっていました（現在の使用者は非使用者に比べてHR 2.35、95％CI 1.32-1.48）。
抗うつ薬と骨折リスクの増加との関連は、デンマーク、オランダ、カナダ、米国の大規模な行政データを用いたいくつかの大規模な症例対照研究でも裏付けられている。 データベースを用いた研究では、測定できない変数（抑うつ症状の有無や程度など）をコントロールできないという問題があるが、SSRIの骨折リスクへの寄与を支持する文献が増えてきていることは事実である。 Vestergaard氏は、TCAまたはSSRIの使用者では、股関節およびあらゆる骨折のオッズが上昇することを示し（すべての抗うつ薬の調整OR 1.15-1.40；TCA（NS）の95％CI 0.99-1.30およびSSRIの1.08-1.62、用量に関係なく）、Bolton氏も同様であった（SSRI使用者のOR 1.45、95％CI 1.32-1.59）。 French氏らは、米国の退役軍人の外来での薬物使用を評価し、骨折した人の抗うつ薬全体（SSRIとTCA）の使用率が、骨折していない人に比べて2倍も高いことを明らかにした。 Abrahamsen氏らは、デンマークの全国処方箋データを用いて複数のクラスの薬剤を評価した結果、60日後の骨折リスクに関連するいくつかの薬理学的薬剤の1つとしてSSRIを特定しました（SSRI OR 1.7、95％CI 1.6-1.9、股関節骨折のOR 2.0、95％CI 1.8-2.2、脊椎骨折のOR 1.2、95％CI 1.0-1.5）
SSRIと骨折リスクの関連性を5-HTTへの親和性で評価した研究が2件あります。 Verdelらは、オランダのPHARMO RLSデータベースを用いて、抗うつ剤と骨折の症例対照分析を行いました。 16,717例の骨折症例と61,517例の対照群からなるこのデータセットでは、SSRI使用者の方がTCA使用者よりも骨粗鬆症性骨折のリスクが高く、特に5-HTT親和性の高い抗うつ薬使用者の方が、親和性の低いまたは中程度の抗うつ薬使用者よりも高かったのです。 Gagne氏らは、米国の2つの州のメディケア請求データを用いて、高齢者の骨折リスクのばらつきが、5-HTTに対するSSRIの親和性の違いに起因するかどうかを検討した。 抗うつ薬使用者の傾向スコアをマッチさせたコホートでは、SSRIが二次アミン系TCAと比較して複合（股関節、上腕骨、骨盤、手首）骨折率と最も高い関連性を示し（HR 1.30、95％CI 1.12-1.52）、次いで非定型抗うつ薬（HR 1.12、95％CI 0.96-1.31）、三次アミン系TCA（HR 1.01、95％CI 0.87-1.18）であった。 第二級アミンTCAは、第三級アミンTCAよりもセロトニン作動性が低い。 保険金請求データから骨折を特定するための有効なアルゴリズムの使用、適応症による交絡を考慮したコホート内の傾向マッチング、その他の特定されたリスク要因の調整、いくつかの感度分析などの厳密な方法により、これらの所見の妥当性が裏付けられた。 また、骨折発生時の治療期間に応じて行った感度分析では、SSRIに関連する骨折リスクは投薬開始後90日以内に明らかになるとしている。 この効果を説明する可能性として、骨折発生率が薬の鎮静作用に関連しているかどうか（BMDの変化ではなく鎮静作用による転倒に関連した骨折）を評価するため、研究者らは鎮静作用と5-HTTへの親和性で層別化した。 最も骨折発生率が高かったのは、SSRIに対応する低鎮静性・高5-HTTの層であったが、中・高鎮静性の薬剤の層の中で、5-HTT親和性の層を越えた他の明確な傾向は見られなかった。 したがって、骨折のリスクには、治療の初期段階におけるものと、治療が90日を超えて進行したときのものと、2つの異なるメカニズムが存在する可能性があります」と述べています。