シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルの最も関連性の高いPKおよびPDパラメータの比較を表1に示します。
PDE5阻害薬の吸収
現在入手可能な3つのPDE5阻害薬はすべて、経口投与後に速やかに吸収され、オンセットタイムも同様である。 シルデナフィルとタダラフィルに比べ、バルデナフィルはわずかに早くピーク濃度に達した。 シルデナフィルは、経口投与後、速やかに吸収され、空腹時には1時間以内（範囲：0.5～2時間）にCmaxに達する。 また、バルデナフィルも急速に吸収され、性交完了までの発現時間は、通常、投与後30分から2時間ですが、投与後16分という報告もあります16。 16, 17, 18 タダラフィルのtmaxは約2時間、発現時間は服用後30〜120分ですが、発現時間は服用後16分との報告もあります19。 20
シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルの治療投与後のCmax値は、それぞれ127〜560μg/l（25〜100mg）、16 9.05μg/l〜20.9μg/l（10〜20mg）、16、17、18、378μg/l（20mg）、16、21と報告されています。
シルデナフィルとバルデナフィルの経口バイオアベイラビリティは限られていますが、これは主に腸壁での広範なシステム前代謝とCYP3A4および/またはCYP3A5を介した肝ファーストパス代謝によるものです。 22, 15, 23, 24 バルデナフィルはシルデナフィルに比べて経口バイオアベイラビリティが低く、変動しやすいことが、シルデナフィルやタダラフィルに比べて経口クリアランスや全身への曝露における被験者間および被験者内の変動が大きい主な要因であると考えられます。 タダラフィルの経口投与による絶対的なバイオアベイラビリティーは報告されていませんが、少なくとも投与量の36%が経口溶液から吸収されます25
高脂肪食の投与はタダラフィルの吸収率と吸収範囲に有意な影響はありませんでしたが、シルデナフィルとバルデナフィルの吸収率は低下しました。 シルデナフィルを高脂肪食と一緒に摂取した場合、tmaxは約1時間遅れ、Cmaxは29％、AUCは11％低下した26。バルデナフィル20mgを高脂肪食の朝食摂取直後に経口投与した場合、Cmaxの平均値は18％低下し、tmaxの中央値は1時間遅れたが、AUCには変化がなく、夜間絶食後の投与と比較した相対的バイオアベイラビリティは101％であった。 タダラフィルの吸収およびPD特性は食物の影響を受けないため、食物の摂取を気にせずに投与することが可能である27。 このことは、性行為に合わせて食事のタイミングを調整する必要がないというタダラフィルの利点として解釈されていますが、シルデナフィルやバルデナフィルの食事によるtmaxの増加やCmaxの減少が臨床的に関連するかどうかは今のところ不明です。
PDE5阻害薬の分布
3種類のPDE5阻害薬はいずれも高い分布容積を示し、その値は体水の総量（約42l）を大幅に上回っていることから、組織内に分布し、血管外のタンパク質と結合している可能性がある。 26, 28 タダラフィルの見かけの分布容積（V/F）は60〜70lである。29 3つの化合物ともに、投与したPDE5阻害剤の量が被験者の精液中にごくわずかしか現れなかったことから、これらの化合物を服用した患者のパートナーに影響が及ぶ可能性は低いと考えられる。 シルデナフィルとその活性代謝物（UK-103 320）の血漿タンパク質への結合率は同程度（約96％）で、シルデナフィルはアルブミンに、UK-103 320はアルブミンとα1-酸糖タンパク質にほぼ均等に結合しています30。 25
PDE5阻害剤の代謝
シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルの主な代謝経路はCYP3Aシステムである。 さらに、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6もシルデナフィルの代謝に寄与し、CYP2C9はバルデナフィルの代謝に寄与します（表1）。 シルデナフィルとバルデナフィルの代謝経路は非常に複雑で、それぞれ16種類と14種類の代謝物が確認されています。 タダラフィルは主にCYP3A4によってカテコール代謝物に代謝され、さらに広範囲のメチル化とグルクロン化を受けてメチルカテコールとメチルカテコールグルクロニド代謝物を形成する25
シルデナフィルとバルデナフィルには、これらの薬剤の全体的な有効性と安全性プロファイルに寄与するのに十分な高濃度の血漿中に達する活性代謝物がある。 シルデナフィルの主要な循環代謝物はN-デスメチルシルデナフィル（UK-103 320）であり、PDE5を阻害する親薬剤の効力の50％を持ち、シルデナフィルの薬理効果の約20％を占めることが示されています30。 バルデナフィルの3つの主要循環代謝物も薬理活性を有しており、主要循環代謝物であるM1はバルデナフィルのPDE5阻害能の28%を有し、他の2つの代謝物はそれぞれ5.6%と4.9%を有しています。 親化合物の全身曝露量が26％であることを考慮すると、バルデナフィル全体の活性に対するM1の寄与は7％となる。 タダラフィルの血漿中の主な代謝物はメチルカテコールグルクロニドであり、PDE5に対する親和性は親薬の10,000倍以上低く、したがって、観察された代謝物濃度では臨床的に不活性であると予想される29
PDE5阻害薬の排泄
すべてのPDE5阻害薬の主な排泄経路は肝代謝であり、未変化の薬物の腎排泄は排泄経路の1%以下である。 シルデナフィルは主に代謝物として便に排泄され（73～88％）、尿への排泄は少ない（6～15％）が、経口投与後の尿や便からは未変化体のシルデナフィルは検出されない。 同様に、バルデナフィルは経口投与後に広範囲に代謝され、主に代謝物として糞便（91～95％）、少量ながら尿（2～6％）に排泄されます。23 尿中に未変化体で排泄されるのは、バルデナフィルの投与量のわずか1％です。 29
シルデナフィルの全身クリアランスは、健常者のi.v.投与後に41 l/hと測定されています26。 また、ED患者におけるシルデナフィルの経口クリアランス（CL/F）の母集団推定値は58.5l/hであった32。バルデナフィルの静脈内投与後の全身クリアランスはシルデナフィルと同様に56l/hであった18。 28 シルデナフィルとバルデナフィルは、静脈内投与後の全身クリアランスが比較的高いことから、中～高肝抽出率の非制限的クリアランスを持つ薬物として分類されます15, 33。 15
PDE5阻害薬の比較的同等の分布容積と全身クリアランスの大幅な違いにより、排泄半減期はシルデナフィルが3〜5時間、バルデナフィルが4〜5時間であるのに対し、タダラフィルは17.5時間と明確な差がある。 Tadalafilの半減期の長さは、SildenafilやVardenafilと比較して、臨床的な反応性の幅を広げることになる。 この作用時間の長さは、tadalafilの効果を発揮するための時間的制約を少なくし、より自発的な性行為の選択肢を提供するという利点があると解釈されている。 しかし、Tadalafilは半減期が長いため、経口投与後5日目でも血漿中に検出される。 このことは、短い間隔で定期的に服用した場合、薬物が蓄積される可能性を示唆しており、このPDE5阻害剤の過剰な使用により、副作用のリスクが高まる可能性があります15。
PDE5阻害剤の曝露反応関係
欧米のラベル情報によると、ほとんどの患者に推奨されるシルデナフィルの開始用量は50mgで、必要に応じて性行為の約1時間前に服用します34、35。 22, 31 バルデナフィルの推奨開始用量は10mgで、米国のラベル情報では性行為の約60分前、欧州連合（EU）のラベル情報では性行為の25～60分前に服用することになっています。 Tadalafilの推奨開始用量は世界市場で異なります。
3種類のPDE5阻害剤のいずれについても、明確な濃度効果関係は確立されていません。
3種類のPDE5阻害剤の濃度効果関係は明確になっていませんが、シルデナフィルの限定的な曝露反応評価では、シルデナフィルのAUC、主要活性代謝物のAUC、または両者の組み合わせは、用量よりも良好な転帰予測因子ではありませんでした。 シルデナフィルの用量反応試験では、シルデナフィルの用量を増やすことで、勃起の達成と維持に関するアンケートで測定される勃起機能の改善に関連することが確認された36。しかし、シルデナフィルおよびその代謝物の血漿濃度と、勃起開始までの時間や硬直時間との間には明らかな相関関係はなかった。 Emaxモデルを用いて、様々なアンケートから得られた有効性スコアに基づき、平均ED50は36～41mgと推定されました。 34 有害事象の発生率は、シルデナフィル200mg投与時の方が低用量投与時よりもはるかに多かった。 34
バルデナフィルについては、これまでのところ、曝露反応の評価は、バルデナフィルの経口投与量を10mgと20mg、20mgと40mgに分けて、陰茎の硬直と膨らみに対する効果を比較した2つの比較的小規模な第2相試験に限られています17, 18, 31。
EDに対するタダラフィルの有効性は、Emaxモデルを用いて特徴付けられた明確な非線形で飽和可能な用量反応関係によって特徴付けられます37。 EDの重症度は、用量反応関係における患者間の変動の大部分を占めており、重症度の高い人ほど勃起機能の改善度が高いことが確認されました27,37。 International Index of Erectile Function questionnaireで定量化された半減期の改善（ED50）を達成するために必要なタダラフィルの用量は、軽度、中等度、重度のED患者でそれぞれ4.7、7.1、10.1mgでした15, 37
PDE選択性と有害事象
PDE5阻害剤の薬力学は、PDE阻害に対する効力と選択性によって決定されます。 シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルは、既知の11種類のPDEファミリーに対する効力と選択性が異なるため、活性と副作用プロファイルに違いが生じる。
3剤ともPDE5を強力に阻害する。
3剤ともPDE5に対する強力な阻害剤であり、PDE5活性の最大阻害値の半分をもたらす薬物濃度（IC50）は、シルデナフィルが3.5〜8.5nM、バルデナフィルが0.1〜0.7nM、タダラフィルが0.94〜6.4nMと報告されている。 PDE5阻害の選択性は、あるPDEに対するIC50とPDE5を阻害するIC50の比で表される。 表2に示した選択性の比率から、PDE5阻害剤を用いた薬物療法において、PDE1、PDE6、PDE11を阻害することで、潜在的な副作用が生じる可能性があることが明らかになりました38, 39, 40
PDE1については、シルデナフィルとバルデナフィルの選択比はタダラフィルの選択比を明らかに下回っているが、選択比は41～136倍と比較的広いマージンを持っている。 PDE1は、脳、心筋細胞、血管平滑筋細胞などに発現しており、PDE1の阻害は臨床的に重要であると考えられる。 PDE1のサブタイプを阻害すると、血管拡張、頻脈、潮紅などが誘発される可能性がある38
最近、PDE5阻害剤のPDE6に対する非選択性に注目が集まっている。 PDE6は網膜にのみ発現しており、視覚伝達に関係しています。 PDE5を阻害すると視力が低下することが示されている。 FDAは最近、少数の非動脈硬化性前部虚血性視神経症による視力低下の症例とシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルの使用との関連性の可能性を報告した。 タダラフィルはバルデナフィルやシルデナフィルよりもPDE5に対する選択性がPDE6に対する阻害よりも明らかに高い（表2）。 シルデナフィルやバルデナフィルと比較したタダラフィルのこの選択性比率の違いは、シルデナフィルと比較したタダラフィルの視覚的副作用の頻度が低い（<<<1%）と比較して、治療用量での副作用があります41
PDE11の生理的関連性はまだ不明ですが、PDE11は特に骨格筋組織に見られます。 タダラフィルは、PDE11に対する選択性が最も低いPDE5阻害薬です。 PDE11に対する作用のためか、他のPDE5阻害剤に比べて、Tadalafilでは腰痛や筋肉痛が多く見られます。 しかし、シルデナフィルやバルデナフィルでも治療中に筋肉痛や腰痛が報告されていますが、その頻度は低くなっています38, 41
全体的に見て、PDE5阻害剤によるED治療は一般的に忍容性が高く、3つの薬剤の副作用プロファイルは驚くほど似ており、どの薬剤も頭痛、紅潮、鼻炎、消化不良、筋肉痛を引き起こす傾向があります。 16
PDE5阻害薬の薬物相互作用
CYP3Aを介した代謝が3つのPDE5阻害薬の主要な排泄経路であることから、CYP3A活性のすべての誘導剤および阻害剤は、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルの全身への曝露および排泄を妨げる可能性があると考えられます。 投与量の調整を必要とする可能性のあるPKおよびPD相互作用のリストを表3に示します。
CYP3A活性の誘導剤については、リファンピンとタダラフィルでのみ臨床的に相互作用の可能性が確認されています。 しかし、CYP3A4の誘導剤を前もって投与することで、PDE5阻害剤の全身曝露量が減少することが予想されます。 CYP3Aを介した代謝の強力な阻害剤では、リトナビル、インジナビル、サキナビル、エリスロマイシン、ケトコナゾールを投与した後に、これらのPDE5阻害剤の全身曝露量が増加することが確認されています。 CYP3Aを介した腸内代謝の選択的阻害剤であるグレープフルーツジュースは，シルデナフィルとバルデナフィルの全身曝露量を増加させ，これらの化合物の全体的な排泄には，体内での前段階の代謝が大きく寄与していることが明らかになった。 同様に、非特異的なCYP阻害剤であるシメチジンとの併用により、両薬剤の全身曝露量が増加した。 特に，CYP3AおよびCYP2Cを介した代謝を阻害するリトナビルは，バルデナフィルに対して非常に強い作用を示し，全身曝露量を平均49倍，個々の値では300倍にまで増加させた。これは，バルデナフィルの主要な排泄経路であるCYP3A4およびCYP2C9と，腸管への輸送装置であるP-糖タンパク質が同時に阻害された結果であると考えられる。 CYP3A基質でありCYP2C基質ではないタダラフィルでは、リトナビルとの併用による全身曝露量の増加は2.6倍にとどまりました。 しかし、EUの処方情報とは対照的に、米国ではバルデナフィルとリトナビルの併用は禁忌ではなく、50％の減量が推奨されているだけでした。 31, 35
PDE5阻害剤は硝酸塩の血圧降下作用を増強することが知られているため、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルの硝酸塩との併用は禁忌であるとされています。 また、シルデナフィル（100mg）は、アムロジピン（5または10mg）およびドキサゾシン（4mg）の血圧降下作用を増強することが示されています44。同様に、健康なボランティアにバルデナフィル（10または20mg）をα遮断薬（テラゾシンやタムスロシンなど）およびニフェジピンと併用して投与した場合、一部の被験者に血圧低下が見られました。 タダラフィル（20mg）がドキサゾシンの血圧降下作用を有意に増強したことから、タムスロシン0.4mg（1日1回）以外のα-アドレナリン拮抗薬は禁忌とされています。 また、高血圧患者において、タダラフィル20mgとアンジオテンシンAT1受容体拮抗薬の慢性投与との間にPD相互作用が認められています。 シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルのPKおよびPD相互作用の詳細については、別の文献に記載されています。
特殊な集団におけるPDE5阻害剤
よく知られているように、加齢に伴うCYP3AおよびCYP2Cの代謝活性の低下は、3種類のPDE5阻害剤の全身曝露量の増加に反映されています45。 45.65歳の男性では、シルデナフィルのAUCは若年男性に比べて約2倍、Cmaxの平均値は約60〜70％高くなっています。34, 35 バルデナフィルの場合、高齢男性ではAUCが52％、Cmaxが34％増加します。 34, 35 バルデナフィルについては、高齢者ではAUCとCmaxがそれぞれ52％と34％増加したため、高齢者ではより低い開始用量が推奨され、シルデナフィルでは25mg、バルデナフィルでは5mgとした。 シルデナフィルについては、重度の腎機能障害を有する被験者に50mgを経口投与したところ、シルデナフィルおよびその活性代謝物のAUCおよびCmaxが、腎機能障害のない被験者に比べて2倍に増加しました23。 バルデナフィルについては、中等度（クレアチニンクリアランス30～50ml/min）および重度（クレアチニンクリアランス<30ml/min）の腎機能障害を有する患者では、健常者と比較してバルデナフィルの曝露量がわずかに増加し、それぞれ31％と21％増加しました17。 血液透析を受けている末期腎不全の被験者では、タダラフィル10mgまたは20mgの投与により、Cmaxが2倍、AUCが3.7〜4.1倍に増加しました41。 43 これらの薬剤の全身クリアランスに対する腎排泄の寄与率はわずか1％以下であることから、全身曝露量の増加は、腎機能障害に伴う間接的な肝機能の阻害、おそらく肝薬物代謝酵素を阻害する内因性物質の蓄積、および/または肝血流に影響を与える血行動態の変化によるものと考えられます15。
軽度および中等度の肝機能障害では、シルデナフィルとバルデナフィルのCmaxとAUCが増加しましたが、タダラフィルの薬物動態には大きな影響はありませんでした。 肝機能障害（Child-Pugh AおよびB）を有する被験者では、シルデナフィルの経口クリアランスが46％減少し、AUCが84％、Cmaxが47％増加し、t1/2が34％延長しました。34, 35 軽度の肝機能障害（Child-Pugh A）を有する被験者は、バルデナフィル10mgの投与後、肝機能が正常な被験者と比較して、バルデナフィルのCmaxおよびAUCがそれぞれ22%および17%増加したのに対し、中等度の肝機能障害（Child-Pugh B）を有する被験者では、それぞれ130%および160%増加しました22。 31 米国のバルデナフィルの添付文書では、中等度の肝機能障害を有する患者では、本剤の低めの開始用量（5 mg）を推奨し、最大用量は10 mgを超えないようにしています31。 軽度および中等度の肝機能障害を有する被験者にタダラフィル10mgを投与した場合、全身への曝露量は健常者と同等であり、この程度の肝機能障害はタダラフィルの薬物動態に大きな影響を及ぼさないことが示唆されています25, 43。これまでのところ、重度の肝機能障害については、いずれのPDE5阻害剤でも検討されていません。 表3には、投与量の調整が必要な特殊な集団がまとめられています
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