11.4.2 ATRX遺伝子変異のある癌は、テロメアの代替的な伸長が陽性である
ALTは、ある種の腫瘍がテロメアの長さを維持するために、組換えを介した伸長に依存する細胞プロセスである。 ALT経路の活性化は、典型的にはPanNET、グリオーマ、神経芽腫、肉腫などで見られます。 テロメア特異的蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）は、41の散発的な非機能性PanNETを対象に行われた。 興味深いことに、61％の腫瘍が大きなテロメアを持ち、ALTの表現型と一致する超高輝度FISHシグナルを示した。 さらに、このサンプルセットでは、ATRXとDAXXの変異を有するPanNETもALT陽性であった。 ATRXとDAXXの挿入または欠失という検出可能な点変異がないPanNETのごく一部がALT陽性であることがわかった。
興味深いことに、ATRXおよびDAXXの核内発現の喪失とALTの存在は、3cm以上のPanNET腫瘍とMEN1遺伝子変異を有する患者にのみ見られます。 このことは、これらの事象がPanNETの腫瘍形成の後半、つまり新生物が微小腺腫の大きさ（0.2cm）を超えて成長した後に起こっていることを示唆している。 この発見により、PanNETの転移形成の可能なステップを説明するモデルの開発が促された。 基本的に、DAXX/ATRXの突然変異は、制御されていない細胞分裂の際に起こり、染色体の不安定性（CIN）を誘発し、テロメア長を維持するためにALTを誘発して、テロメアの大きさの不均一性をもたらします。 CINは、影響を受けた細胞が染色体異常や多くの突然変異を獲得することを可能にしており、これらの突然変異は、細胞の増殖や細胞の亜集団における優位性の確立に向けた選択的優位性を与えることになる。 このことは、DAXX/ATRXの欠損とALTの活性化が組み合わさってCINの原因となることを示唆しており、このCINはPanNETの特定のサブセットを特徴づけるものであった。 非機能性パンネットでは、CINの存在は、腫瘍の大きさ、高レベルの染色体異常、および転移と相関しているが、機能性パンネット、特にインスリノーマでは、CINは予後不良と相関している。
興味深いことに、小児の多形性GBM、成人のGBM、乏突起膠腫、髄芽腫におけるATRXの核内発現の喪失は、ALT表現型とも相関しています。 グレードIVの星細胞腫（多形性GBM）におけるALT表現型の存在は、予後の良好な結果と相関している。 実際、ALT陽性腫瘍の患者の生存期間中央値は542日であるのに対し、非陽性腫瘍の患者の生存期間中央値は247日である。 また、ALT陽性腫瘍は低悪性度星細胞腫の生存率を高めることがわかった。 テロメラーゼの存在は、この種の腫瘍の患者の生存率を変化させたり、変えたりすることはなかった。 低悪性度星細胞腫におけるATRX発現の喪失は、ALT表現型とは相関しない 。
神経芽細胞腫は交感神経系の癌で、小児の頭蓋外固形腫瘍の中で最も多いとされています。
神経芽腫は交感神経系の癌で、小児の頭蓋外固形腫瘍の中で最も多いとされています。 ALTの表現型を持つ神経芽腫は、化学療法への抵抗性、急速な成長、好ましくない転帰を伴います。 また、ALT陽性の神経芽腫では、すべての腫瘍でATRXまたはDAXXのいずれかに変化が見られた。
肉腫はALT陽性である可能性があり、上皮由来の腫瘍よりも間葉由来の腫瘍でより頻繁に見られます。 ALTの表現型は、骨肉腫の35％、軟部肉腫（STS）の35％に認められます。 STSの最大の悪性グループは脂肪肉腫であり、間葉系腫瘍全体の20％を占めている 。 脂肪肉腫のテロメア維持機構（TMM）は、ALT経路に24％依存しており、ALT表現型の全体的な発生率の2倍に相当する。 STSでは、ALT経路がTMMとして利用されているかどうかと、腫瘍のグレードに正の相関関係がある。 実際、グレードIの脂肪肉腫の約70％はTMMを示さないが、グレードIIおよびIIIでは、70％の腫瘍がALTまたはテロメラーゼのいずれか、あるいは両方を有している。 したがって、TMMは間葉系腫瘍の悪性度を示すマーカーとなり、最終的には化学療法の標的となる可能性がある。 このように、非特異的な複雑な核型を持つ肉腫（すなわち、骨肉腫）は、特異的な転座を持つ単純な核型を持つ肉腫よりも、ALTをTMMとして使用する頻度が高い。 ある研究では、骨肉腫細胞株U-2 OSにFISHを用いて、ALT陽性細胞が多様なテロメア長、テロメアリピートや遺伝子座の異常な構成、二動原体のマーカー染色体を示すことが示されました。 テロメラーゼ活性を有する2つの骨肉腫細胞株を比較すると、転座、欠失、複雑な染色体再配列が増加していた。 さらに、ALT陽性細胞では、染色体異常の直接的な指標であるDNAブリッジの頻度が高く、これは染色体末端が遊離しているためと考えられる。 さらに、ALT陽性細胞ではDNAブリッジの頻度が高く、これは染色体末端が遊離しているためであると考えられる。 これらの知見を総合すると、ALTを使用した間葉系腫瘍の染色体背景はより複雑であり、その変異は非特異的で予測不可能であることがわかる。 ALTはテロメアを維持する効率が低く、CINにつながる一連の事象を引き起こす可能性が示唆されている。
肉腫におけるATRXの関与は、他の種類の癌と同様である。
肉腫へのATRXの関与は、他の種類の癌と同様です。573の肉腫を調査した研究では、58の肉腫でATRXの核内発現が完全に失われており、高悪性度腫瘍に分類されました。 また、別のサンプルでは、ATRXが完全に失われた肉腫のほぼすべて（42例中41例）がALTにも陽性でした。
ALT陽性腫瘍に関しては、肉腫はグリオーマとは異なる結果となります。 実際、ALT陽性の骨肉腫患者の60%が5年生存しているのに対し、ALT非陽性の腫瘍とテロメラーゼ活性が陰性の両方を持つ患者の90%は死亡率（5年生存率）が低いという結果が出ています 。 同様に、脂肪肉腫の腫瘍と患者の生存率を調べた研究では、ALTの表現型を持つ患者は攻撃性の高い腫瘍で死亡率も高いのに対し、テロメラーゼ陽性の腫瘍を持つ患者は攻撃性は高いが生存率に差があることがわかった 。 全体として、両TMMは腫瘍形成と患者の生存に異なる影響を及ぼし、その影響は観察された特定の悪性腫瘍のタイプに大きく依存することがわかった。
これらの知見を総合すると、ATRXの変異は、腫瘍形成時のALT経路の発達にとって重要なイベントであることがわかった。 また、ALT表現型の出現は、より進行した高悪性度の腫瘍と相関する後期の事象である。 ALTの存在は、ほとんどの癌で予後を良くすることと関連しており、治療の標的となる可能性がある。 また、ATRXがゲノムの完全性を維持することは、がん細胞の発生と悪性化の予防の両方において重要であるが、そのメカニズムはまだ不明であり、今後の研究が必要である。