リン酸塩結合剤の使用は、CKD-MBD（Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder）の治療における基本的な要素の1つです1。1
リン酸塩の貯留が、直接的・間接的なメカニズムによって、慢性腎臓病（CKD）における二次性副甲状腺機能亢進症（SHP）や腎性骨異栄養症の発生・進行に寄与することは、何十年も前からよく知られていました。1,2 実際、リン酸塩の貯留は、すべてのホルモン制御機構を阻害し、PTHに対する骨格の抵抗性を高め、カルシトリオールの減少、線維芽細胞成長因子-23（FGF-23）の増加、心血管石灰化、早期老化、これらの患者の高い死亡率など、他の内分泌系および全身性の変化の生理病理の中心的な要因であると考えられています2,3。 これらのことから、リン酸塩はCKD患者の「サイレントキラー」と考えられてきました4
その結果、特に透析患者においては、最近のKDIGOガイドラインでは、食事によるリン酸塩の制限、適切な量の透析、リン酸塩結合剤の使用の重要性が強調されています2。 食事療法の効果に関するエビデンスは限られており、質も低く5、積極的なリン酸塩制限は困難なだけでなく、患者の栄養状態を悪化させ、リンをコントロールすることの利点を打ち消してしまう可能性があります6。実際、リン酸塩結合剤を使用すれば、より自由な食事が可能となり、栄養失調のリスクが減少します6。
リン酸塩結合剤は、定義上、すべてのリン酸塩濃度を低下させますが、リン酸塩結合剤の特徴（カルシウムを含むもの、含まないもの、マグネシウム、鉄、アルミニウムなどの金属を含むもの、ポリマー）により、単剤または併用療法において、CKD-MBD複合体のさまざまな側面（動脈石灰化、FGF-23レベルなど）や透析患者の生存率に異なる影響を与えるようです7,8。 新しいKDIGO 2017ガイドラインでは、すべてのCKD患者さんにおいて、リン酸結合剤を含むカルシウムの使用を制限する必要性に関するエビデンスの度合いが高まっており（エビデンス2B）2、この制限は、以前のガイドラインで示唆されていたように、高カルシウム血症、動脈石灰化、変形性骨疾患、またはパラトルモン（PTH）が持続的に低下している患者さんにのみ適用されるものではありません。 同様に、CKD患者における血管／弁膜の石灰化の有無を評価し、薬理学的管理の指針とすることは依然として妥当であると考えられています。
腎臓内科医が忘れがちな点として、リン酸塩結合剤は、その生化学的特性の違いから、多くの薬剤の吸収と効果に著しい影響を与える可能性があることが挙げられます。 実際、リン酸塩結合剤が他の薬剤と同時に投与されることは頻繁にあり、その臨床的な意味合いは気づかれないことが多いかもしれません。
Pharmacological interactions
他の薬剤の吸収に対するリン酸塩結合剤の異なる効果は、薬力学的相互作用（受容体への結合やシグナル伝達のメカニズムの変化に影響を与える）とは異なる、薬物動態的相互作用（一般的に吸収に影響を与える）を意味します。 リン酸塩結合剤のさまざまな効果（投与量、錠数、副作用、カルシウム、リン酸塩、PTH、FGF-23の値、さらには血管石灰化の進行および/または生存/死亡率への影響）をまとめたレビューや表は数多くあるが、図1にまとめたような可能性のある薬物相互作用を分析・比較した論文はない。
高カルシウム血症や二次的な薬理学的毒性（ジギタリスなど）のリスクが増加することがわかります。 白では、セベラマーもランタンも利尿剤との併用は検討されていないが、高カルシウム血症は副次的な作用ではない。
相互作用はない（in vitroまたはin vivo試験で実証）。
相互作用は不詳。
記載されていないがクラス効果の可能性があるもの。
フロセミドやロサルタンとも相互作用がないことを実証した。’>
スペインで販売されている様々なリン酸塩結合剤の腎臓学的に重要な薬理学的相互作用
#本文参照。 水酸化アルミニウムはバルプロ酸の濃度を上昇させる可能性があり（臨床的意義は確立されていないが）、キニジンやジゴキシンについても中毒症状が報告されている。 また、アロプリノールやスクラルファート、NSAIDs、カルベノキソロン、クロルプロマジン、エポエチン、ケトコナゾール、エタンブトール、ガバペンチン、イソニアジドなどの吸収を低下させたり、濃度を下げたりすることが示されています。 メトロニダゾール、ペニシラミン、ラニチジン、クロロキン、サイクリン、ジフルニサル、フッ化ナトリウム、グルココルチコイド、カゼクサレート、リンコサミド、フェノチアジンおよび神経弛緩薬、セフポドキシム、イソニアジド、ニトロフラントイン。 コルチコステロイドの吸収率が低下することも特記すべきであるが、薬剤に対する反応を観察していれば、臨床的な影響は疑わしい。 クエン酸ナトリウムとビタミンCによって毒性が増加することが知られている。アセチルサリチル酸の排泄を増加させ、ラジオイメージング検査における過テクネチウム酸ナトリウムの分布を変化させる可能性がある。
吸収率の低下・効率の低下
高カルシウム血症や二次的な薬理学的毒性のリスクが高まる（i.例：ジギタリス）。) 白では、セベラマーもランタンも利尿剤との併用は検討されていないが、高カルシウム血症は副次的な作用ではない。
相互作用はない（in vitroまたはin vivo試験で実証）。
相互作用は不詳。
記載されていないがクラス効果の可能性があるもの。
フロセミドやロサルタンとも相互作用がないことを実証。
カルシウム系リン酸塩結合剤炭酸カルシウム（マスチカル®、カオシーナ®）
炭酸カルシウムは様々な薬剤の吸収を修飾するため、これらは結合剤の少なくとも2時間前または4～6時間後に投与する必要があります。 11,12 この最後の相互作用は、一般的に使用されているカルシウム系リン酸塩結合剤8と鉄を含む結合剤との併用を避けるために重要である。 他の結合剤で観察されたように、カルシウム結合剤の同時使用によってレボチロキシンの効果が低下する可能性があることを覚えておくことが重要である。 このことは、炭酸カルシウムとレボチロキシンの投与を少なくとも4時間離すべきであることを意味する13
考慮すべきもう一つの相互作用は薬力学的な性質のもので、高カルシウム血症はジギタリス（ジゴキシン）の毒性を増大させ、サイアザイド系利尿薬は尿中のカルシウム排泄を減少させるため、カルシウム含有リン酸塩結合剤との併用で高カルシウム血症のリスクが増大することである。 同様に、ビタミンD誘導体および/またはカルシウム（牛乳）を含む医薬品や栄養素との併用は、高カルシウム血症およびミルク・アルカリ症候群を引き起こす可能性があります。 12,13
酢酸カルシウム（ローエン®、レナケア®酢酸カルシウム）
炭酸カルシウムで述べたように、いくつかの薬剤と一緒に酢酸カルシウムを投与すると、その吸収が変化したり、高カルシウム血症による毒性が助長されたりする可能性がある。 表に示した情報に加えて、カルシウム拮抗薬の効果を阻害する効果がほとんど知られていないことを強調しておく必要がある14。レトロスペクティブな薬剤疫学研究では、酢酸カルシウムはレボチロキシンの吸収をほとんど、あるいは全く阻害しないと言及していたが15、最近のデータでは、甲状腺機能低下症の患者は、カルシウムを含む製剤からレボチロキシンの用量を明確に分離して服用するよう警告すべきであることが示唆されている16。
酢酸カルシウム/炭酸マグネシウム（オスバレン®）
酢酸カルシウム/炭酸マグネシウムの配合剤は、表中の一部の薬剤の吸収を変化させる可能性があるため、リン酸結合剤の投与前2時間以内または投与後3時間以内には服用しないようにしてください17。 セフロキシム、セフポドキシム、ニトロフラントインの吸収を低下させるだけでなく、亜鉛、フッ化物、抗マラリア薬のハロファントリンの吸収との相互作用についても記載されています。 酢酸カルシウム/炭酸マグネシウムも高マグネシウム血症を引き起こす可能性があるため、カルシウム塩だけでなくマグネシウム塩を含む制酸剤は避けるべきである。 マグネシウム塩はジゴキシンの消化管での吸収を促進し、バイオアベイラビリティを低下させる可能性があるほか、高カルシウム血症による潜在的な毒性を増加させる可能性もある。 本配合剤の製品特性要約には、エストロゲンとの併用により、血清カルシウム値が上昇する可能性が記載されている17。 興味深いことに、他の結合剤とは異なり、水酸化アルミニウムと併用した場合にレボチロキシンの吸収率が上昇する可能性があることが記載されている17,18。しかし、前述のように、最近のデータでは、レボチロキシンの投与は、カルシウム16や他の結合剤を含む製剤とは明確に分離すべきであることが示唆されている。
カルシウムを含まない結合剤：ポリマーと金属
図1に示すように、ポリマー構造の結合剤（セベラマー）や金属（ランタン、鉄）について記載された薬理学的相互作用の数は、カルシウムを含むリン酸塩結合剤に比べて少ない。 しかし、これらの結合剤が治療薬に組み込まれたのは最近のことであり、これらの薬剤は臨床試験において公的機関に多くの問い合わせをしなければならなかったため、これらの結合剤の薬物相互作用に関する情報は豊富である。 これらの研究では、抗不整脈薬や抗痙攣薬を服用している患者は特に除外されていることを強調したい。
Sevelamer (Renagel®, Renvela®, Generic Sevelámero)
Sevelamerは、非吸収性の架橋ポリマーです。 健康なボランティアを対象とした薬物相互作用に関する研究では、塩酸セベラマーがシプロフロキサシンのバイオアベイラビリティを約50％低下させたことが明らかになっています20。移植患者において、明らかな臨床的影響（例えば、移植片拒絶反応）はないものの、セベラマーがシクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチルの血漿レベルを低下させることを知っておくことは非常に重要です。 しかし、本剤の使用中および使用中止後は、血漿中の濃度をモニタリングすることが望ましい。 レボチロキシンの投与を受けている患者では、TSH値をモニターする必要がある（他の結合剤と同様）。 一方、健康なボランティアにおいて、セベラマーはジゴキシン、ワルファリン、エナラプリル、メトプロロールなどの重要な薬剤のバイオアベイラビリティに影響を与えなかった21。 しかし、プロトンポンプ阻害剤とセベラマーを併用すると、まれに血清リン酸値が上昇する可能性があります21
炭酸ランタン（フォスレノール®）
ランタンは胃のpHを上昇させ（制酸剤と組み合わせて使用されることの多いカルシウム系リン酸結合剤にも同様の効果が見られます）、弱アルカリ性の薬剤の経口吸収を低下させる可能性があります。 炭酸ランタン投与の2時間前または2時間後にこれらの化合物（クロロキンやヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア薬、抗真菌薬のケトコナゾール、ビスフォスフォネートなど）を服用しないことが推奨される22。 対照的に、炭酸ランタンは脂溶性ビタミンA、D、E、Kの血清濃度に影響を与えませんでした24が、最近、ビタミンK2とのin vitroでの相互作用が報告されています25。
他のリン酸結合剤とは異なり、OHSは他の薬剤との相互作用がないという情報が多くあります（図1参照）。 26 健康なボランティアにおいても、ロサルタン、フロセミド、オメプラゾール、ジゴキシン、ワルファリンとの相互作用は認められていない27。 セベラマーとは異なり、OHSは経口ビタミンDのPTHに対する阻害活性に影響を与えず28、ランタンとは異なり、ビタミンK2と相互作用しないようである25。鉄と相互作用する薬剤（アレンドロネートやドキシサイクリンなど）や、他の結合剤と同様にレボチロキシンとの経口吸収率が低下する可能性があるかもしれない29。
アルミニウム系結合剤
KDIGOガイドラインでは、アルミニウム系リン酸塩結合剤の長期使用を避けることが推奨されているが（エビデンス1C）、2図1は、我々の範囲外の処方の可能性、あるいはマスターフォーミュラとして、相互作用の複数の可能性を示している30。 また、免疫抑制剤や最近開発された薬剤との未知の相互作用の可能性も強調しなければならない。
結論
カルシウムを含むリン酸塩結合剤の潜在的な悪影響について説明したが、多剤投与されている患者に日常的に使用されている多くの薬剤との薬物相互作用の可能性が高いことも考慮しなければならない。 一般に、セベラマー、ランタン、OHSなどの他の結合剤は、旧来の結合剤では情報が得られなかった薬物との重大な相互作用がないことを証明している。 同様に、単剤療法で必要な錠剤の数が少ない結合剤は、治療のアドヒアランスを向上させるだけでなく、望ましくない相互作用の可能性のリスクを減少させることも念頭に置くべきである。 いずれにしても、結合剤の中には、特にOHSのように相互作用の可能性が低いと思われるものもあるが、治療範囲が狭い薬剤との併用は、治療開始時とその後の用量調整時の両方において、臨床効果を達成し、副作用を軽減するために用量を分けることが推奨される。
著者の宣言
著者は、Nefrologia誌への論文の投稿を承認し、他の雑誌に同時に投稿していないことを宣言する。 また、著者は、この論文が製薬業界に由来しないアイデアであり、その知的財産がNefrologiaに譲渡されることを宣言します。
Conflicts of interest
J.B.は、Abbie、Amgen、Genzyme、Shireから講演料を、Abbie、Amgen、Vifor/Fresenius-Renal Pharma、Chugai、Medice、Genzyme/Sanofiからコンサルタントとして受け取っています。 J.F.N.G.は、Abvie, Amgen, Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Esteve, Genzyme, Sanofi, Servier, Shire, Vifor/Fresenius-Renal Pharmaから講演料および／またはコンサルタント料を受け取っています。 M.D.A.は、Shire、Fresenius、Abbie、Amgenから講演料またはコンサルタント料を受け取っています。 E.G.P.は、Sanofi、Vifor/Fresenius-Renal Pharma、Amgen、Abbie、Shireからコンサルタント料を受け取っています。 A.L.M.F.は、ゼネラル・エレクトリック社、アストラ・ゼネカ社から講演料を、Vifor/Fresenius-Renal Pharma社からコンサルタント料を受け取っています。 E.S.はAbbvie, Sanofi, Shire, Vifor/Fresenius-Renal Pharmaから講演料を受け取っています。 A.M.M.はAbbie, Amgen, Shire, Bellco, Fresenius-Medical Careから講演料を受け取っています。 M.J.Ll.は、サノフィとアッヴィから講演料を、Vifor/Fresenius-Renal Pharmaからコンサルタント料を受け取っています。 P.M.V.は、Amgen、Sanofi、Vifor/Fresenius-Renal Pharmaから講演料を、Vifor/Fresenius-Renal Pharmaからコンサルタント料を受け取っています。 M.A.B.は、Vifor/Fresenius-Renal Pharma社から講演料を受け取っています。 I.D.は、Vifor/Fresenius-Renal Pharma社との科学的共同研究に対する報酬を受け取っています。