Guinguette Marais Poitevin

性ホルモンは，女性または男性の表現型に影響を与えるだけでなく，人体内の多くの生理的プロセスの発達と制御に大きく貢献している。 世界中の研究者の努力により、様々なステロイドホルモン受容体の細胞内分布パターンに関する知識は着実に増えています。 したがって、性ホルモンと臓器の発達との間の複雑な関係は、今日ではよりよく理解されています。 性ホルモンは、性器の発達と機能に関与するだけでなく、神経細胞や肺の構造と機能にも大きな影響を与えています。 このような知識は、生理学的な胎児・幼児期の発達の文脈における性差の概念に貢献しており、神経学的、精神医学的な性差や、患者の最適なケアにとって重要な病理学的な発達に関しても貢献しています。

性ホルモンは、それぞれの受容体を介して、免疫細胞の機能や活動に影響を与え、病気に対する防御や、患者のアレルギーや自己免疫疾患の形成における個人差を形成します。

ホルモンアレルギー – 自然のパラドックス

性ホルモンが人体に与える基本的な影響に加えて、ステロイドホルモンは、ホルモンアレルギーという、いまだに診断されることの少ない病気を引き起こす可能性があります。 1世紀近く前から、世界中のさまざまな研究グループが、女性の月経周期に関連する不調と、性ホルモンに対する免疫学的な過敏症との関連性を報告してきました。 月経周期依存性の蕁麻疹と性ホルモンに対する過敏反応は、1921年に初めて報告されました。 この最初の報告では、月経前に採取された自己の患者の血清が静脈内に注入され、皮膚反応の引き金としての役割が確認されました。 この最初の報告の後、さらに科学的な評価が進み、やがて「ホルモンアレルギー」という言葉が生まれました。 さらに、現在でも自己血清皮膚反応は、慢性自然蕁麻疹患者の拡張診断プログラムにおいて、自己抗体のスクリーニング検査として実施されています。

2004年には、外陰部掻痒症、色素沈着、尋常性ざ瘡などの皮膚症状を伴う、あるいは伴わない月経前症候群（PMS）と、エストロゲンおよび／またはプロゲステロンに対する感作との関係が、皮内テストによって初めて診断されました。 上記の臨床症状を持つ20名の患者全員に、即時型または遅延型の過敏症反応が認められました。

その後すぐに、喘息、片頭痛、関節痛など月経周期に関連した不定愁訴を持つ患者の血液サンプル中のエストロゲンまたはプロゲステロン特異的な抗体レベルを、健康な対照群で測定した抗体レベルと比較する別の研究が行われました。 月経周期関連疾患の患者群では、エストロゲンおよびプロゲステロンに特異的なIgG、IgM、IgE抗体が高いレベルで検出されました。 この研究に関しては、他の自己免疫疾患でも観察されているように、様々な免疫グロブリンアイソタイプのポリクローナル抗体反応のメカニズムの可能性を考慮しなければなりません。

他の研究では、エストロゲンとプロゲステロンに対する皮内反応で診断された局所性ホルモン過敏症反応と、習慣的な特発性妊娠喪失との間に相関関係があることが報告されています。 1つの研究では、即時型過敏症を評価し、20分後の皮膚テストで50％以上の患者が陽性反応を示した。 いずれの研究でも、エストロゲンまたはプロゲステロンに対する24時間後の遅延型過敏症を評価し、妊娠初期に流産を繰り返したコホートの患者の約70％に陽性反応が見られました（表1）。 どちらの研究でも、15％の少数のサブグループの患者は、検査したステロイドホルモンに対して皮膚反応を示しませんでした。 興味深いことに、常習流産の原因として、細胞傷害性抗体、白血球抗原の不適合、ナチュラルキラー（NK）細胞の機能と分布の異常など、他の自己免疫的な誘因が以前に報告されています。 さらに、エストロゲン媒介性皮膚炎の患者は、他の性ホルモンのレベルも変化している。 ある研究では、エストロゲンに感作された14人の患者では、テストステロンと黄体形成ホルモンのレベルが健康な対照群に比べて有意に高く、プロゲステロンのレベルは有意に低かったと報告しています。 流産とホルモン過敏症の間にはこのような相関関係があるにもかかわらず、ホルモンアレルギーの検査は、現在のガイドラインでは、再発性妊娠喪失患者の体系的なフォローアップの推奨事項には含まれていません。

ホルモンアレルギーの臨床症状

上記のように、PMSのような周期的な症状と、月経周期に依存する喘息との間には関連性があります。 PMS、月経周期依存性喘息、頭痛、関節痛、反復流産などの周期的な症状と、ステロイドホルモンアレルギーとの間には関連性があることを示しています。 しかし、ステロイド系性ホルモンに対する過敏症は、皮膚炎、月経困難症、鼻炎、かゆみ、多形性水疱性紅斑などの臨床症状を伴うことがあります。 さらに、精神的な障害も見られます。

何十年もの間、皮膚は主に影響を受ける器官として受け入れられており、性ホルモン皮膚障害の主な診断はエストロゲン皮膚炎またはプロゲステロン皮膚炎です。 皮膚症状は、かゆみ、蕁麻疹、湿疹、乳頭状小胞性または小胞性皮膚症、多形性紅斑、にきびや色素沈着を伴うまたは伴わない多毛症、紫斑、点状出血、口内炎など多岐にわたります。 この多種多様な症状に合わせて、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎に関する現在入手可能な科学的データに関する最近のレビューでは、幅広い臨床症状に焦点が当てられており（図1）、評価対象となった患者のほぼ半数が身体の3つ以上の領域に全身性の病変を示していました。 症状の多様性に基づいて、異なる可能性のある病態生理学的メカニズムについての著者の結論は論理的であると思われるが、この分野における今後の研究努力によって確認され、定義されなければならないだろう。

重症の場合、性ホルモンアレルギーは、生命を脅かす可能性のある急速なアレルギー反応であるアナフィラキシーを引き起こすこともあります。

興味深いことに、ホルモン関連の不定愁訴の発症は、初潮とその後の毎月のホルモン変動だけに関連しているわけではありません。 ホルモン過敏症の発症は、妊娠、外因性のエストロゲンやプロゲステロンの摂取、経口避妊薬、体外受精などにも関連があるとされています。 このように、発症や進行の可能性が異なることから、外因性ホルモンの投与、妊娠中のホルモン濃度の上昇、ホルモンクロス過敏症など、複数の原因が考えられます。

ホルモンアレルギーの潜在的な原因

ホルモンアレルギーの発症につながる正確な病態生理学的メカニズムは、現在のところ解明されていません。 しかし、科学的な文献には、薬物アレルギーと同様のメカニズム、すなわち、薬物化合物に対する免疫学的な反応が記載されている。 したがって、IgE抗体、T細胞、樹状細胞、およびサイトカインやNK細胞の異常反応の病態生理学的役割が現在議論されている。 根本的なメカニズムに応じて、結果として生じる臨床像は異なるかもしれない。 急速に出現する蕁麻疹反応の原因として、IgEを介したプロセスを疑うのは論理的である。

ステロイドホルモン過敏症の原因は、今のところまだはっきりしていません。

ステロイドホルモン過敏症の原因は、未だ解明されていませんが、エストラジオールバレレート、アトラジン、ビスフェノールAなどのキセノエストロゲンや内分泌撹乱物質の摂取、経口避妊薬の使用などが、病気の引き金になる可能性があると言われています。 そのため、性ホルモンアレルギー患者の病歴では、外因性性ホルモンの服用率が高く、外因性ホルモンが抗原提示細胞に取り込まれ、その後のT細胞の活性化といった免疫学的メカニズムが関与している可能性があります。 経口避妊薬に対する過敏症は、数十年前に初めて報告された既知の疾患です。

ホルモン過敏症の実験的ラットモデルでは、内分泌かく乱物質として合成エストロゲンであるエストラジオールバレレートが使用されており、エストラジオールバレレートをラットに投与すると流産が繰り返されました。 エストラジオールバレレートの投与経路が内分泌撹乱物質としての効果に影響を与えると思われる。 エストラジオールバレレートが皮膚から吸収された場合、免疫担当細胞に提示されることにより、内分泌撹乱物質としての可能性が高まると考えられる。 性転換者に高用量の性ホルモンを経皮的に頻繁に投与することは、これらの治療の可能な副作用としてアレルギーの訴えが報告されていないにもかかわらず、ホルモン過敏症を発症するリスクがあるかもしれません。

ステロイドホルモン過敏症の診断と治療法

ホルモンアレルギーに伴う症状は深刻であり、再発した妊娠の喪失が心理的・身体的な健康に与える影響は大きい。 したがって、適切な診断コンセプトと可能な治療法を提供することは、患者の適切なケアに不可欠です。 有効な臨床検査がないため、詳細な病歴と、周期的なホルモン変動と症状の関連性をタイムリーに把握することが重要な役割を果たしています。 また、最終的な診断には、月経周期の黄体期に0.02mgの誘発ホルモンを皮内投与することが重要である。 キャリアー物質のみを同時に皮内投与することで、信頼性の高いコントロールが可能になります。

適切な診断が下された後、効果と副作用を十分に評価した上で、さまざまな治療戦略を検討することができます。 これらの治療アプローチには、Nguyenらがまとめたように、全身性コルチコステロイド、結合型エストロゲン、抗エストロゲン薬のタモキシフェン、経口避妊薬などがあります。 薬物療法は、症状を軽減しますが、病気を治すものではありません。 現在のところ、原因究明のための唯一の治療法は、さまざまな減感作法であり、患者の臨床的ニーズに基づいて慎重に選択する必要があります。 最初の減感作法は、前世紀初頭にさかのぼる。 ある患者の蕁麻疹の症状が、月経前に得られた自己の血清を皮内に塗布することで成功した。 それ以来、様々な脱感作プロトコルが科学文献に発表されており、患者のアレルギー症状の引き金として定義されているホルモンの経口、皮内、膣内への適用が記述されている。 対象となる疾患のパターンは、PMS、月経困難症、妊娠悪阻から、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎における体外受精の可能性まで多岐にわたります。

体外受精を行う前の迅速な減感作プロトコルが開発されました。 また、PMS（月経前症候群）や習慣性流産に対する減感作法として、3ヶ月かけてホルモン量を増加させる皮内注射を3回行う方法も同様に成功しています。 最も最近発表された研究では、プロゲストーゲン過敏症の24症例について、反応の引き金となる外因性または内因性のプロゲストーゲン源を決定する詳細な診断方法と、適切な治療プロトコルとしてのさまざまな減感作のルートが報告されています。

現在でも、様々な減感作法は実験的なアプローチとしか考えられていません。正しい診断と慎重な患者の選択は、いかなる治療的介入の臨床的成功にも絶対に不可欠であると考えなければなりません。