認知症は、大規模な神経認知障害（アルツハイマー病を含む）とも呼ばれ、寿命が延びていることから問題が大きくなっています。 治療法は確立されていません。 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンなど）やN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗剤など、いくつかの薬剤が認知症治療薬としてFDAに承認されていますが、これらの薬剤は効果が限られており、副作用や多額の費用がかかることから、認知機能を改善するための代替療法が求められています。
今回は、認知機能障害や認知症の症状の改善に用いられる天然物をいくつかご紹介します（表）。
イチョウ葉
認知機能改善のためのサプリメントとして人気があるのは、イチョウの葉から抽出されるイチョウ葉です。 アメリカではサプリメントとして使用されていますが、ヨーロッパの多くの国では主流の医療の一部となっており、処方箋が必要です。
NashとShah1は、神経認知に効果をもたらすギンコビロバのメカニズムを調べ、ギンコライド、ビロバライド、フラボノイドという3つの主要有効成分を定義しました。 ギンコライドは、血小板活性化因子を阻害することで、血液凝固を防ぎ、血流を促進し、シクロオキシゲナーゼ-2、一酸化窒素合成酵素、腫瘍壊死因子などの炎症性メディエーターを抑制すると考えられている。 ビロバライドは、血小板活性化因子の受容体を阻害すると考えられており、
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認知機能障害に効く9つの天然サプリメント
グルタミン酸の興奮毒性作用を軽減する。
イチョウ葉の効果を示す試験の大半は、すでに大規模な神経認知障害や認知症を患っている人の認知機能の改善に関するものである。 しかし、認知機能が維持されている人への効果については、様々なデータがあります。 MixとCrews2による最も厳密な研究では、神経認知障害のない地域居住者を対象に、180mgのイチョウ葉を投与してその効果を調べた。 完全な神経心理学的検査により、記憶力にわずかな改善が見られたが、グループ間の違いにより結果は限定的であった。 今回の投与量は、一般的に推奨されている1日2～3回、120mg～240mg程度の投与量よりも低かった。 また、240mgのイチョウ葉を使用した別の無作為化臨床試験（RCT）では、即時記憶と遅延記憶にわずかな効果が認められました。
イチョウ葉は重大な神経認知障害を予防できるか？ 4つのよくデザインされた研究では、異なる結果が出ています。
別の研究では、認知機能が正常または軽度の認知機能障害を持つ72～96歳の成人を対象に、ADの予防を検討しました5。
GuidAge研究では、2000人以上の地域在住の高齢者を対象に、5年間にわたってイチョウ葉による認知症予防を検討しました6。GEM研究と同様に、GuidAge研究でも、4年間はイチョウ葉による認知症予防の効果は認められませんでしたが、5年後には改善が見られ始めました。 GuidAge試験の限界は、参加者の認知症発症率が特に低く（1.2/100～1.4/100）、統計的有意性を示すことがより困難であることです。 20年にわたる大規模なPAQUID試験では、イチョウ葉が認知症を予防することが示されました。 7
これらの研究には、RCTだけでなく疫学研究も含まれており、結果を比較することは困難である。 疫学研究では、認知症の発症に寄与する可能性のある併存する危険因子などの交絡変数をコントロールすることができません。 さらに、認知症予防のためのイチョウ葉の使用を支持する十分な証拠がない。
すでに主要な神経認知障害に罹患している人へのイチョウ葉の使用を支持するエビデンスもある。
すでに大規模な神経認知障害に罹患している患者にイチョウ葉を使用することを支持するいくつかの証拠があります。 認知症患者の認知機能を改善するためのginkgo bilobaのデータは、認知機能障害の予防に関するデータよりも豊富である。 BirksとGrimley Evans8は、認知障害者の認知機能に対するイチョウ葉の効果に関する36の試験を評価し、イチョウ葉はかなり安全であるとしながらも、その結果は一貫していないと判断している。 イチョウ葉とプラセボの間で計算された標準平均差は-0.89（95％信頼区間、-1.82～0.04）で、アルツハイマー病評価尺度認知機能（ADAS-cog）スコアには2.65の統計的に有意な効果がありましたが、必ずしも臨床的に有意ではありませんでした。 軽度から中等度のADまたは血管性認知症の外来患者における認知機能の有意な改善は、EGB761の240mgで生じました。10 また、イチョウ葉には認知症患者における抗うつ作用があります11。 他の研究では、イチョウ葉はドネペジルと比較して劣っておらず、AD患者に両者を投与した場合、さらなる効果が期待できることが示されています12,13。
オメガ3脂肪酸
Barnesら16は、オメガ3脂肪酸を最も一般的な補完代替医療の一つとして挙げている。 オメガ3脂肪酸の栄養源は、主に魚、ナッツ類、藻類、オキアミなどです。 オメガ3系脂肪酸には、主にエイコサペンタエン酸（EPA）とドコサヘキサエン酸（DHA）の2種類があります。 DHAは神経細胞の発達に重要な役割を果たしており、DHAが不足すると発達遅延のリスクが高まる17,18。神経発達への影響以外にも、オメガ3脂肪酸は、抗酸化作用、抗炎症作用、抗アミロイド作用によって神経保護の役割を果たしている可能性がある19
Fotuhiらの研究では、魚の摂取がADの発症を抑制した。 APOE-4非保有者では、週に2〜3回魚を食べると、4年間で認知症の発症が50％減少した20。前向きな追跡調査では、認知症ではない899人を9年間にわたって調査した。 DHAの血漿レベルが高い参加者では、ADの発症が47％減少した21。
オメガ3脂肪酸の補給は、魚の摂取に比べてあまり期待できない。 メタアナリシスによると、オメガ3脂肪酸の補給は、軽度の認知障害には役立つが、認知症や認知症の予防には役立たないとされている22。注意力と処理速度の両方が、補給によって改善された。
APOE-4対立遺伝子は、ADの発症を引き起こす遺伝的素因である。
APOE-4対立遺伝子は、AD発症の遺伝的素因である。この遺伝的素因をもつ人は、APOE-4対立遺伝子をもたない人と同様に、オメガ3脂肪酸の補給から恩恵を受けないようである。 ADを予防しようとする高齢者は、魚を含むオメガ3脂肪酸を豊富に含む食事から恩恵を受けるかもしれない。一方、すでに軽度の認知障害がある高齢者は、注意力や記憶力を向上させるためにオメガ3脂肪酸のサプリメントから恩恵を受けるかもしれない。
EPAを中心としたオメガ3脂肪酸のサプリメントには、抗うつ効果もある。 同様に、高齢者のうつ病は認知機能に悪影響を及ぼすことが多いため、オメガ3脂肪酸の交絡効果として、うつ病の改善に伴う認知機能の改善が考えられます。
高麗人参
高麗人参には認知機能を高める効果があると考えられます。 韓国の紅参とプラセボを比較した研究では、9gの高麗人参を摂取した被験者のADAS-cogスコアに有意な改善が見られました24。別の研究では、田七人参150mgに加えて、イチョウ葉120mgやローヤルゼリーなどの認知機能向上剤を使用しました25。
Huperzine
Huperzine Aは、Huperzia serrataに含まれる生理活性成分で、認知機能を高める効果があるとされています。 Huperzineは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤やNMDA受容体への拮抗作用など、従来の認知機能向上薬と同様の作用機序を持つ。 一般的な投与量は、200〜400μgです。
RCTでは、100μgのhuperzineを1日2回投与することで、日常生活動作の改善が認められました26。しかし、米国で行われた大規模な研究では、それほど顕著な効果は認められませんでした。 この研究では、200μgと400μgのhuperzineを1日2回投与して比較しました。 27 huperzineの最も一般的な副作用は吐き気である。
ビタミンB12とB9
シアノコバラミン（ビタミンB12）と葉酸（ビタミンB9）の欠乏は、認知機能障害を引き起こす可能性があります。 ビタミンB12の低下は、メチルマロン酸やホモシステインの上昇からもわかるように、記憶力の低下、知覚速度や脳容積の減少に関係しています29。
ビタミンB群が正常な人の認知機能向上効果を裏付けるデータはありませんでした30。この研究におけるビタミンサプリメントの用量は、葉酸5mg、ビタミンB6 25mg、ビタミンB12 1mgで、治療期間は18カ月でした。 また、60歳以上のADまたは血管性認知症でビタミンB濃度が正常な人を対象とした別の研究でも、ビタミンBの補給による治療効果は示されなかった31
ビタミンB12とB9は、正常な認知力を持つ人に認知力を高める効果があると考えられる。 認知症でビタミンB濃度が正常な人にビタミンBを補給することの認知機能への効果を示す証拠は十分ではありませんが、認知機能が正常な人には何らかの効果があることを示唆するデータがあります。
ビタミンD
ビタミンDはマクロファージによるβアミロイド蛋白質の貪食を促進する33。171人を対象とした集団研究では、ビタミンD欠乏症の人は正常値の人に比べて全原因の認知症の発生率が高かった34。 ビタミンD（25-ヒドロキシビタミンD）の最適レベルは25nmol/L以上、50nmol/L以下です。 Michaelssonら35は、低ビタミンDレベル（< 46 nmol/L）および高ビタミンDレベル（> 98 nmol/L）に関連した死亡率の増加を報告した。 ビタミンD濃度が正常な高齢女性を対象としたRCTでは、参加者にビタミンDを大量に摂取させると、転倒や骨折のリスクが高まることが示されています36。高濃度のビタミンD（> 56 mmol/L）も死亡リスクを高めます37。
ココナッツオイル/カプリリデン
ココナッツオイルは中鎖脂肪酸で、長鎖脂肪酸として同定された飽和脂肪酸よりも消化されやすい38。ADに対するココナッツオイルの使用を支持するエビデンスは限られている。 38 ADに対するココナッツオイルの使用を支持するエビデンスは限られている。エビデンスのほとんどはNewport Storyに由来するもので、AD患者の男性を対象としたケーススタディでの強固な効果からなる39
ココナッツオイルには多くの有益な効果があると仮定されており、間接的にADのリスクを低減する可能性があるとされている。 38
ココナッツオイルの誘導体で、中鎖脂肪酸からなるカプリリデン（Axona）を支持するエビデンスが増えてきた。 カプリリデンの理論は、AD患者の脳内でのグルコースの代謝低下に基づいている。 40 軽度および中等度のAD患者にカプリリデンを投与したところ、45日後にADAS-cogスコアが平均で1.533ポイント改善した。
ココナッツオイルとその誘導体であるカプリリデンの副作用は限られている。
レスベラトロールとクルクミン
認知機能障害の予防や治療にレスベラトロールやクルクミンを推奨するには十分な証拠がないものの、この2つのサプリメントは認知機能を改善することが期待されています。 レスベラトロールを用いた第2相RCTでは、MMSEやADASで測定した認知機能に有意な変化は見られませんでしたが、ADのバイオマーカーであるアミロイドβの脳脊髄液レベルの上昇が見られました41
また、クルクミンでも良い結果が得られています。 Baumと同僚による研究42では、良好な忍容性が示されましたが、認知機能を高める効果は検出されませんでした。
結論
複数の薬剤が認知機能障害のために販売されているが、脆弱な人々への使用を推奨する説得力のある証拠があるものは少ない。 認知機能障害の治療法を理解するためには、さらなるデータが必要です。
Varteresian博士はLos Angeles County Department of Mental HealthのMH精神科医であり、カリフォルニア大学アーバイン校のアシスタント・クリニカル・プロフェッサー（ボランティア）でもあります。 ラブレツキー博士は、カリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）の精神科教授で、UCLAゲフェン医学部セメル神経科学・人間行動研究所の後期高齢者の気分・ストレス・ウェルネス研究プログラムのディレクターです。 Varteresian博士はこの論文の主題に関する利益相反を報告していません。Lavretsky博士は、Forest Research Institute/ActavisおよびNICCINとNIMHからの助成金を受けていることを報告しています。
1. Nash KM, Shah ZA.
Nash KM, Shah ZA. Current Perspectives on the beneficial role of ginkgo biloba in neurological and cerebrovascular disorders. Integr Med Insights. 2015;10:1-9.
2.Mix JA, Crews WD. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of Ginkgo biloba extract EGb 761 in a sample of cognitively intact older adults: neuropsychological findings. Hum Psychopharmacol Clin Exp.2002;17:267-277.
3.Kaschel R. 中年の健康なボランティアにおけるイチョウ葉エキスEGB 761の特定の記憶効果。 Phytomedicine.
4.DeKosky ST, Williamson JD, Fitzpatrick AL, et al. Ginkgo biloba for prevention of dementia: a randomized controlled trial. JAMA. 2008;300:2253-2262.
5. Snitz BE, O’Meara ES, Carlsson MC, et al. Ginkgo biloba for preventing cognitive decline in older adults: a randomized trial（高齢者の認知機能低下予防のためのイチョウ葉：無作為化試験）. JAMA. Vellas B, Coley N, Ousset PJ, et al.Long-term use of standardised ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimer’s disease (GuidAge): a randomised placebo-controlled trial（アルツハイマー病予防のための標準化されたイチョウ葉エキスの長期使用（GuidAge）：無作為化プラセボ対照試験）。 Lancet Neurol.
7.Amieva H, Meillon C, Helmer C, et al. Ginkgo biloba extract and long-term cognitive decline: a 20-year follow-up population based study. PLos ONE.
8. Birks J, Grimley Evans J. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia（認知機能障害と認知症のためのイチョウ葉）。 Cochrane Database Syst Rev. 2009;1:CD003120.
9. 認知症の認知症状に対する標準化されたイチョウ葉エキスの6ヶ月間の治療による効果：二変量ランダム効果メタアナリシス。 Pharmacopsychiatry. 2009;43:86-91.
10. Ihl R, Tribanek M, Bachinskaya N. Efficacy and tolerability of a once daily formulation of ginkgo biloba extract EGb 761 in Alzheimer’s disease and vascular dementia: Results from a randomised control trial. Pharmacopsychiatry. 2012;45:41-46.
11. Scripnikov A, Khomenko A, Napryeyenko O. Effects of Ginkgo biloba extract EGb 761 on neuropsychiatric symptoms of dementia: findings from a randomised controlled trial (英語). Wien Med Wochenschr. 2007;157:295-300.
12. Mazza M, Capuano A, Bria P, Mazza S. Ginkgo biloba and Donepezil: a comparison in the treatment of Alzheimer’s dementia in a randomized placebo-controlled double-blind study（イチョウ葉とドネペジル：アルツハイマー認知症治療における無作為化プラセボ対照二重盲検試験の比較）. Eur J Neurol. 2006;13:981-985.
13. Yancheva S, Ihl R, Nikolova G, et al. 神経精神医学的特徴を有するアルツハイマー病の治療におけるイチョウ葉エキスEGB 761®, ドネペジルまたはその両方の併用：無作為化二重盲検探索試験. Aging Ment Health. 2009;13:183-190.
14. Kohler S, Funk P, Kieser M. Influence of 7-day treatment with ginkgo biloba special extract EGb 761 on bleeding time and coagulation: a randomized, placebo-controlled, double-blind study in health volunteer. Blood Coagul Fibrinolysis. 2004;15:303-309.
15. Gardner CD, Zender JL, Rigby AJ, et al. Effect of ginkgo biloba (EGB 761) and aspirin on platelet aggregation and platelet function analysis among older adults at risk of cardiovascular disease: a randomized clinical trial. Blood Coagul Fibrinolysis. 2007;18:787-793.
16. Barnes PM, Bloom B, Nahin RL. 大人と子供の補完代替医療の使用状況。 米国、2007年。 Natl Health Stat Report. 2008;12:1-23.
17. Bertrand PC, O’Kusky JR, Innis SM. 母親の食事による(n-3)脂肪酸の欠乏は、ラットの胎児期脳における神経発生を変化させる。 J Nutr. 2006; 136:1570-1575.
18. Birch E, Garfield, Hoffman DR, et al. A randomized controlled trial of early dietary supply of long-chain polyunsaturated fatty acids and mental development in term infants. Dev Med Child Neurol. 2000;42:174-181.
19. Fotuhi M, Mohassel P, Yaffe K. 魚の消費量、長鎖オメガ3脂肪酸と認知機能低下やアルツハイマー病のリスク：複雑な関連性。 Nat Clin Pract Neurol. 2009;5:140-152.
20. Barberger-Gateau P, Raffaitin C, Letenneur L, et al. Dietary patterns and risk of dementia: the Three-City cohort study. Neurology. 2007;69:1921-1930.
21. Schaefer EJ, Bongard V, Beiser AS, et al. Plasma phosphatidylcholine docosahexaenoic acid content and risk of dementia and Alzheimer disease: the Framingham Heart Study. Arch Neurol. 2006; 63:1545-1550.
22. Mazereeuw G, Lanctot KL, Chau SA, et al. Effects of omega-3 fatty acids on cognitive performance: a meta-analysis. Neurobiol Aging. 2012;33:1482.
23. Sublette ME, Ellis SP, Geant AL, Mann JJ. うつ病の臨床試験におけるエイコサペンタエン酸(EPA)の効果のメタアナリシス。 J Clin Psychiatry. 2011;72:1577-1584.
24. Heo JH, Lee ST, Chu K, et al. An open-label trial of Korean red ginseng as an adjuvant treatment for cognitive impairment in patients with Alzheimer’s disease. Eur J Neurol. 2008;15:865-868.
25. Yakoot M, Salem A, Helmy S. Ginkgo, ginseng, and royal jelly combination improves memory in patients with mild cognitive impairment. http://cms.herbalgram.org/herbclip/493/101354-493.html?ts=1466195447&signature=52f510b2aad13e3feaa488f027701933。 Accessed June 16, 2016.
26. Zhi-Qiang X, Xiao-Min L, Juan W, et al. Huperzine Aによる治療は、血管性認知症患者の認知機能を改善します。 Cell Biochem Biophys.2012;62:55-58.
27. Rafii MS, Walsh S, Little JT, et al. 軽度から中等度のアルツハイマー病に対するhuperzine Aの第2相試験。 Neurology. 2011;76:1389-1394.
28. Seeley WW, Miller BL. 認知症。 In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. New York: McGraw Hill; 2012.
29. Tangney CC, Aggarwal NT, Li H, et al. Vitamin B12, cognition, and brain MRI measures. Neurology. 2011;77:1276-1282.
30. Aisen P, Schneider L, Sano M, et al. High dose vitamin Supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease. JAMA. 2008;300:1774-1783.
31. Kwok T, Lee J, Law CB, et al.A randomized placebo controlled trial of homocysteine lowering to reduce cognitive decline in older demented people. Clin Nutr.2011;30:297-302.
32. Walker J, Batterham PJ, Mackinnon AJ, et al. Oral folic acid and vitamin B-12 supplementation to prevent cognitive decline in community-dwelling older adults with depressive symptoms-the Beyond Aging Project: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr.2012;95:194-203.
33. 1α, 25-ジヒドロキシビタミンD3はクルクミノイドと相互作用して、アルツハイマー病患者のマクロファージによるアミロイドベータのクリアランスを促進する。 J Alzheimers Dis. 2009;17:703-717.
34. Littlejohns TJ, Kos K, Henley WE, et al. Vitamin D and dementia. JPAD. 2014. http://www.jpreventionalzheimer.com/1232-vitamin-d-and-dementia.html. Accessed June 17, 2016.
35. Michaelsson K, Baron JA, Snellman G, et al. Plasma vitamin D and mortality in older men: a community-based prospective cohort study. Am J Clin Nutr.2010;92:841-848.
36. Saunders KM, Stuart AL, Williamson EJ, et al. 高齢女性における年間高用量経口ビタミンDと転倒および骨折。 JAMA. 2010;303:1815-1822.
37. Durup D, Jorgensen HL, Christensen J, et al. 一般診療所における全死亡率と血清25-ヒドロキシビタミンDの逆J字型の関連性、CopD研究。 J Clin Endocrin Metab. 2012; 978:2644-2652.
38. Fernando WM, Martins IJ, Goozee KG, et al. The role of dietary coconut for the prevention and treatment of Alzheimer’s disease: potential mechanisms of action. Br J Nutr.2015;114:1-14.
39. Doty L. Coconut oil for Alzheimer disease? Clin Pract. 2012;1:12-17.
40. Henderson ST, Vogel JL, Barr LJ, et al. 軽度から中等度のアルツハイマー病におけるケトジェニック剤AC-1202の研究：無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験。 Nutr Metab (Lond). 2009;6:1619-1644.
41. Turner RS, Thomas RG, Craft S, et al. A randomized, double-blind placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease（アルツハイマー病に対するレスベラトロールの無作為二重盲検プラセボ対照試験）. Neurology. 2015;85:1383-1391.
42. Baum L, Lam CW, Cheung SK, et al. アルツハイマー病患者におけるクルクミンの6ヶ月間の無作為化プラセボ対照二重盲検パイロット臨床試験. J Clin Psychopharmacol. 2008;28:110-113.
43. DiSilvestro RA, Joseph E, Zhao S, Bomser J. Diverse effects of a low dose supplement of lipidated curcumin in health middle age people. Nutr J. 2012. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3518252/。 Accessed June 27, 2016.