Guinguette Marais Poitevin

What one’s every physician needs to know:

クリプトジェニック・オーガナイジング・ニューモニア（COP）（旧称：閉塞性細気管支炎／BOOP）は、特発性間質性肺炎の一種です。 COPの典型的な臨床症状は、咳、発熱、倦怠感、進行性の呼吸困難を特徴とする軽度のインフルエンザ様疾患で、数週間から数ヶ月にわたって亜急性に発症し、しばしば体重減少を伴います。

典型的なX線写真の特徴としては、CXRや高解像度胸部CTで、末梢または気管支血管周囲に斑点状の、しばしば移動性のガラス状の不透明性と圧密が認められます（図1）（図2）（図3）（図4）。 診断は、外科的な肺生検で組織性肺炎を示すことで確定します。 コルチコステロイドによる治療は、大部分の症例で劇的な臨床改善をもたらします。 しかし、患者はコルチコステロイドの再投与に反応する傾向があり、よりゆっくりとした減量が必要になることもあります。

図1.

図2.

Figure 3.

図4.

COPはこの病気の特発性の形態です。 しかし、器質性肺炎が認められる症例の大半は、非隠蔽性である。 オルガナイザー肺炎の評価で重要な点は、臨床医がCOPと同じ臨床的・病理学的特徴をもたらす可能性のある基礎的な病因を注意深く探索することである。 二次性器質性肺炎（OP）の具体的な原因としては、感染症、薬物や環境への曝露、結合組織疾患（特に関節リウマチ、多発性筋炎/皮膚筋炎/抗シンテターゼ症候群）などが挙げられます。 二次性OPと診断された場合、予後やコルチコステロイドへの反応は、特定の病因とより密接に相関します。 OPが吸入または投薬によるものである場合、誘因物質の除去が不可欠です。

典型的な臨床症状やX線写真の特徴から、経気管支生検によってOPの診断が下されることもありますが、この病理学的所見は完全に特異的なものではありません。OPの領域は、通常の間質性肺炎（UIP）や非特異的間質性肺炎（NSIP）などの他の形態の間質性肺疾患（ILD）や、肺がん、血管炎、感染症などと関連して見られることがあります。

まれに、COPは急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に似た症状で、劇症型呼吸不全を呈することがあります。 これは、関節リウマチ、多発性筋炎/皮膚筋炎、抗シンテターゼ症候群などの結合組織病を伴う症例に多く見られます。 これらの症例では、コルチコステロイド単独では反応性が低く、他の免疫抑制剤の追加が必要となる場合があります。 この診断は、明らかな病因のない、画像上のびまん性のガラス状および歯槽状の不透明感を呈するすべての患者において検討されるべきである。

分類：

米国胸部外科学会／欧州呼吸器学会（ATS/ERS）のガイドラインでは、COPは慢性線維性間質性肺炎とは異なる主要な特発性間質性肺炎の一つとして分類されています。

特発性に分類するためには、COPは、組織学的にCOPと区別がつかない二次性のOPと区別する必要があります。 OPは、感染症、慢性誤嚥、結合組織病、血液疾患・悪性腫瘍、骨髄・臓器移植（肺を含む）、炎症性腸疾患、免疫学的疾患などで見られます。 また、薬剤、放射線治療、環境因子、職業因子など、さまざまな暴露によりOPが発症することもあります。

臨床医は、他の特発性間質性肺炎の特徴を持つ患者にOPを説明するX線写真や病理学的な報告を受けることがあります。 これらの報告は、いくつかの可能性のうちの1つを示唆しています。 第一に、OPは、特発性肺線維症（IPF）の急性増悪時に観察されるX線写真および病理組織学的パターンである可能性があります（原因が特定されないCT上のガラスのような不透明性を伴う突然の臨床的衰退と定義されます）。 第二に、基礎疾患である結合組織病では、病理組織学的パターンの組み合わせがよく見られる。 このような記述があれば、リウマチ性疾患の検索を慎重に行うべきである。 第三に、OPの浸潤型が報告されているが、これはNSIPの背景にOPが重なったハイブリッド型である可能性がある。

Are you sure your patient is cryptogenic organizing pneumonia?

COP患者の平均年齢は50～60歳です。 男性でも女性でも同じように発症します。 臨床的な特徴としては、発熱、非生産的な咳、軽い呼吸困難などのインフルエンザに似た症状があります。 体重減少は最大で50％の患者に見られます。 COPは通常、慢性または亜急性の経過をたどりますが、急速に進行する劇症型も報告されており、これは予後不良を意味します。

COPは多くの場合、患者が抗生物質治療に反応しなくなるまで疑われません。

COPは抗生物質が効かなくなるまで疑われないことが多く、症状が出てから診断が数週間から数ヶ月遅れることもあります。 COPの診断を下す前に、医師は積極的に感染症の原因を探らなければならない。なぜなら、発熱、非生産的な咳、多房性肺白濁は非特異的だからである。 OPは、多くの細菌、ウイルス、寄生虫、および真菌感染の感染後の段階で発症することもあります。

綿密な病歴聴取により、OPの原因として基礎的な全身性疾患が示唆される場合があります。 高熱や関節痛は結合組織病に関連したOPの患者でより頻繁に見られます。

さらに、工場労働者の吸入毒素、コカインなどの違法薬物、ニトロフラントインやアミオダロンなどの処方薬など、さまざまな原因となる曝露が発見される可能性があります。 また、悪性腫瘍が判明している患者さんでは、放射線治療や化学療法に伴ってOPが発症することがあります。 PD-1阻害剤のような最近の腫瘍学における免疫療法の追加は、新たに認識された犯罪者です。 乳がんの場合、OPは放射線治療終了後6カ月も経過してから発症することがあり、放射線肺炎とは別の炎症プロセスを反映しています。 OPは、骨髄異形成症候群、T細胞白血病、リンパ腫などの血液疾患との関連が報告されていますが、幹細胞や固形臓器の移植後にも見られます。

COPの身体検査所見は非特異的です。

COPの身体所見は非特異的で、肺の検査では70％以上の患者がクラックルを認めます。

COPの身体所見は非特異的です。

基礎疾患である結合組織疾患を示唆する所見としては、活動性の滑膜炎、レイノー現象、ヘリオトロープ皮疹やショール皮疹、頬紅皮疹、機械工の手、ゴットロン丘疹などの皮疹が挙げられます。

典型的なX線所見としては、多発性の両側性、斑状、しばしば末梢、気管支血管周囲のガラス状の地溝と肺胞の不透明性があります。 また、気管支の空洞も見られます。 この不透明性は、進行性で非消失性の場合もあれば、移動性の場合もあります。 あまり一般的ではないが、よく知られている症状として、原発性肺癌を模倣した孤立性の結節性不透明感がある。 まれなパターンとしては、逆ハロー徴候、多発性結節、不規則な線/帯、肺胞の不透明性が重なった間質性変化からなる浸潤型などがあります。

組織学的には、OPは、炎症細胞、破片、フィブリン、筋線維芽細胞、緩い結合組織のポリープ状の栓を特徴とする圧密のパッチ状の領域からなり、終末期および呼吸器系の気管支の内腔を満たし、閉塞し、肺胞のレベルにまで達している（図5）。

図5.

注意してください。

感染症、結合組織病、薬剤、環境曝露を除外した後、臨床医は他の形態の間質性肺疾患を考慮する必要があります。 特に、慢性好酸球性肺炎は、X線写真の外観が肺炎と非常によく似ており、典型的には胸部X線写真やCTで複数の領域に密集した末梢の圧密が見られます。 慢性好酸球性肺炎は、しばしば喘息様の症状を伴います。

急速に進行するCOPの患者がクリティカルケアの現場に現れた場合、急性間質性肺炎（AIP）やIPFの急性増悪を考慮する必要があります。 同様に、びまん性肺胞出血のような病態では、呼吸不全とびまん性実質混濁を呈することがあります。

肺リンパ腫や気管支肺胞癌も両側の末梢空洞混濁を呈することがあります。

典型的なCOP病変は、移動性である可能性がある。

典型的なCOP病変は、移動性であることがあります。移動性空洞混濁の鑑別診断には、再発性誤嚥やびまん性肺胞出血が含まれます。

全身症状は微妙で、肺疾患が皮膚、関節、筋肉の病変に先行することがあります。

全身症状は微妙で、肺疾患が皮膚や関節、筋肉の病変に先行することもあります。

患者はどのようにして、そしてなぜ隠蔽性組織化肺炎を発症したのか

他のILDと同様に、OPは肺胞上皮の損傷に対する反応として発症します。 炎症性の滲出液が肺胞内の線維化につながります。 他の特発性間質性肺炎とは対照的に、OPの線維化過程は驚くほど可逆的である。

実験的な動物モデルにより、OPの病因をさらに詳しく知ることができます。 サルではパラコート、ラットではカドミウムを吸入すると、上皮基底膜に隙間ができ、間質細胞の肺胞内移動、I型肺細胞の損傷、肺胞の異常修復の開始につながる。

動物モデルへのウイルス接種は、OPの病因にT細胞が関与していることを示しています。

OPの標本には、再上皮化や新しく形成された結合組織におけるアポトーシス活性の増加などの創傷治癒メカニズムが見られ、適切なマトリックスリモデリングにつながる可能性があります。 乳がん患者の放射線治療は、自己抗原の放出を引き起こし、自己免疫反応を引き起こす可能性がある。

どのような人がクリプトジェニック・オーガナイジング・ニューモニアを発症するリスクが高いか

COPのリスクファクターは特定されていません。 喫煙が原因となることはないようです。 二次的な原因や関連がOP症例の40％を占めることもあります。 多くの細菌（クラミジア、レジオネラ）、ウイルス（パラインフルエンザ、アデノウイルス）、寄生虫、真菌の感染症がOPを引き起こすと報告されています。 薬物中毒では、OPパターンが生じることがあります。 原因となる薬物には、コカインなどの違法薬物のほか、アミオダロン、ニトロフラントイン、その他の抗生物質などがあります。

悪性腫瘍を有する患者では、放射線療法や化学療法がOPの原因となることが報告されていますが、これらの薬剤とOPとの関連が報告されているかどうかは、pneumotox.comで調べることができます。 放射線治療を受けた乳がん患者の2.5％にOPが発生することが報告されており、治療後何ヶ月も経ってから発生することが多いようです。 これは、放射線肺炎とは別のプロセスであると考えられています。

肺移植後の合併症としては、閉塞性細気管支炎症候群またはBOS（BOOPと混同しない気道閉塞）が最もよく知られていますが、OPは肺移植患者の10～28％で報告されており、一般に急性拒絶反応と関連しています。

診断のためにどのような臨床検査を依頼すべきか、またその結果をどのように解釈すべきか

血液検査はCOPの診断にはなりません。 白血球数、CRP値、赤血球沈降速度は、ほとんどの患者で中程度の上昇を示します。 末梢コンソリデーションがX線写真で認められる場合、慢性好酸球性肺炎を鑑別診断として考慮すべきであり、末梢好酸球増加はこの疾患を示唆するものではあるが診断には至らない。 感染症は除外すべきである。

COPにおける結合組織病のスクリーニングについては、標準的な推奨事項はありません。

炎症性関節炎の証拠、筋炎や筋力低下、食道機能障害の症状、皮膚の発疹、ゴットロン丘疹、ヘリオトロープ発疹、機械工の手、レイノー現象などの皮膚症状など、結合組織病の臨床的特徴を探す必要があります。

血清学的検査では、抗核抗体（ANA）、リウマトイド因子（RF）、抗環状シトルリンペプチド（CCP）、抗SSA、抗SSB、抗Scl-70、抗Jo1、その他の抗シンテターゼ抗体などが適応となり、これらは “筋炎パネル “として送られることもあります。 また、クレアチンキナーゼやアルドラーゼなどの筋酵素も参考になります。

どのような画像検査が隠蔽性肺炎の診断に役立つか 胸部X線写真（CXR）

多くの患者が感染性肺炎を示唆する症状を呈しているため、COPのワークアップで一般的に最初に行われる検査はCXRです。 典型的な所見としては、斑状の、多くは末梢の、ガラス状および肺胞状の不透明感が挙げられる。 気管支拡張が認められることもあり、X線写真上では感染性肺炎と区別がつかないこともあります。

高分解能胸部CT（HRCT）

HRCTで観察される異常は、CXRで観察される異常と似ていますが、より高い感度と解像度で観察されます。 特に、HRCTを使用することで、ガラス状の不透明性の存在を検出する能力が向上し、実質的な病変の範囲が拡大する可能性があります。 典型的なCOPは、片側または両側の場合があり、多くはびまん性です。 所見としては、斑状の地溝と肺胞の不透明感があり、これらは末梢または気管支周囲に分布する傾向があり、空気の気管支を含むこともあります。 圧密はCOP患者の90％に認められ、半数近くが胸膜下または気管支周囲に存在します。 60%の症例では、ガラス状の不透明感が認められます。

その他のあまり一般的ではないX線パターンとしては、原発性肺がんを示唆するような孤立性の不透過性または結節（空洞性の場合もある）がある。 “

また、あまり一般的ではありませんが、単独の不透過性や小結節（時に空洞性）があり、これは原発性肺癌を示唆しています。 また、”reverse halo “と呼ばれる徴候も報告されています。 基礎となる線維性肺疾患を示唆する外観が存在する場合、2つの主要な可能性を考慮する必要があります。1）主な診断はIPFやNSIPなどの特発性間質性肺炎であり、それに急性増悪が重なっている場合、2）主な診断は結合組織疾患であり、複数のX線像と病理組織学的パターンが共存している場合があります。

PET

陽電子放出断層撮影は、COPの評価には有用ではありません。COPは、炎症によるFDGの取り込みを示すことがあり、悪性腫瘍や感染症との区別が難しい場合があります。

cryptogenic organizing pneumoniaの診断を下す、あるいは除外するために、どのような非侵襲的な肺診断検査が役立つでしょうか

病理組織学的変化は気道を中心としたものですが、呼吸生理学的には、閉塞性パターンではなく制限性生理学を示しています。 COPの肺機能検査で示される異常は、閉塞性気道疾患というよりも、ILDに典型的なものです。 強制肺活量と全肺活量はしばしば低下し、拡散障害が見られることもあります。

Cryptogenic organizing pneumonia

気管支鏡検査

気管支鏡検査と気管支肺胞洗浄（BAL）の最も重要な機能は、感染症や他の肺疾患を除外することです。 BAL液の特徴は、COPの診断に特異的ではありませんが、リンパ球、好中球、好酸球などの細胞タイプが混在していることを示すことがあります。 BAL液の特徴は、別の診断を示唆することがあります。 例えば、好酸球が多く含まれている（>25%）と、好酸球性肺炎の診断の可能性が高くなります。

経気管支生検は、悪性腫瘍を除外するのに役立ち、ある種の真菌および非定型感染症の診断にも役立ちます。

経気管支生検は、悪性腫瘍の除外に役立ち、ある種の真菌および異型感染症の診断にも役立ちます。 OPの領域は、肺がん、閉塞性肺炎、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、および感染症/膿瘍との関連でも観察されます。

VATS

ビデオ支援胸部外科（VATS）による肺生検は、適切な候補者であれば十分な量の組織を採取することができ、一般的に安全で忍容性の高い方法です。 一般的には、別々の肺葉から3つのウェッジ生検を行います。

cryptogenic organizing pneumonia

組織学的には、OPは、炎症細胞、破片、フィブリン、筋線維芽細胞、および緩い結合組織のポリープ状の栓を特徴とする圧密のパッチ状の領域を示します。 マッソン小体と呼ばれるこれらの栓は、終末気管支や呼吸器気管支の内腔を満たして閉塞し、肺胞のレベルにまで達しています。 結合組織は未熟で、時間的に均一である。

病理医は、OPの病巣が存在する可能性のある他の基礎的なILDの証拠を探すことに注意しなければなりません。 特に、UIP、NSIP、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、過敏性肺炎、組織性びまん性肺胞障害などは除外すべきである。

患者が隠蔽性器質性肺炎と判断した場合、どのように対処すべきでしょうか？

OPの治療の基本は、コルチコステロイド療法です。 最初の数日から数週間で治療が速やかに反応することはよく知られています。 診断が確定したら、0.75～1.0mg/kg/dayの投与を開始すべきであり、優先的に生検組織を採取した後に行います。 再発は漸減期によく起こり、13～58％の症例で報告されています。 専門家の中には、長期間の治療（最高1年）を推奨する人もいますが、最近では、治療開始1カ月後に急速な漸減を行い、治療期間を短縮（5～6カ月）することが推奨されています。 再発しても死亡率は上昇しないため、臨床医は再発のリスクを受け入れて治療期間を短縮し、ほとんどの患者に存在するステロイド関連の合併症のリスクを減らすことを選択することができます。 一部の無症状の患者や病状が軽微な患者では、治療しなくても浸潤が退縮することがあり、観察のみが適切な場合があります。

マクロライド療法は、その免疫調節作用から治療法の一つとして提案されていますが、そのデータはケースシリーズのレベルにとどまっています。

COPにはコルチコステロイドに対する反応性があるため、他の免疫抑制剤や細胞障害性薬剤の役割は一般的にあまり説明されていませんが、コルチコステロイド治療に抵抗性のあるCOP患者や重篤な副作用に悩まされている患者には考慮されるかもしれません。

副腎皮質ホルモン療法は、OPの二次的原因を持つ患者にも適応されます。 結合組織病の患者さんでは、COPの患者さんに比べて完全に回復することは少なく（20％）、再発率も高い（40％）とされています。

診断評価で特定された二次的な原因や状態には積極的に取り組むべきです。 例えば、慢性的な誤嚥のある患者は、徹底的な嚥下評価と消化管運動の研究を受けるべきです。 患者によっては外科的介入が必要な場合もある。

肺疾患の評価は、例えば結合組織病、炎症性腸疾患、血液疾患のように、OPが基礎となる全身疾患とその治療に使用される薬剤の両方に関連しているという事実によって複雑になることがあります。

推奨された方法で管理された患者の予後は？

再発率が40％と高いものの、COP患者の予後は他のILDに比べて良好です。 80％近くの患者さんが、コルチコステロイド治療の最初の数週間で完全に回復します。 再発した場合は、コルチコステロイドを複数回投与し、ゆっくりと漸減させる必要があります。 結合組織病関連OPの患者さんは、COPの患者さんに比べて再発率が高く、完全に回復する可能性が低いと考えられます。 また、二次性OPでは死亡率が高くなります。

cryptogenic organizing pneumonia

治療効果の代償として、全身性コルチコステロイド療法による短期および長期の副作用があります。 気分の変化、睡眠障害、食欲増進、体重増加などはほぼ共通です。 また、糖尿病、緑内障、うっ血性心不全などの基礎疾患が悪化することもあります。 全身療法の長期的な副作用としては、逆流性食道炎、肥満、心臓病、ミオパシー、骨粗鬆症などがあります。

早期の予防と骨折リスクの監視を一貫して行う必要があります。 カルシウムとビタミンDの補給は日常的に行われています。 骨折リスクが高い場合には、ビスフォスフォネート療法による予防を検討すべきです。 また、プレドニゾンを1日20mg以上投与している患者さんには、ニューモシスチス・ジロヴェシ肺炎の予防を考慮すべきです」と述べています。