Pfizer Inc. 2015年4月27日、イリノイ州プリンストンの薬局の棚に置かれている、関節炎の治療に使われるCelebrexブランドの薬。 カメラマン。 Daniel Acker/Bloombergtreat arthritis, sits on a pharmacy shelf in Princeton, Illinois, on April 27, 2015. カメラマン。 Daniel Acker/Bloomberg
1998年12月、新しいクラスの関節炎の鎮痛剤の最初のものが承認されました。 Celebrex（一般名：セレコキシブ）と呼ばれるこの薬は、イブプロフェンやナプロキセンなどの従来の非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の鎮痛効果を維持しつつ、旧来の薬を悩ませていた消化器系の副作用の負担がないように設計された、選択的COX-2阻害薬でした。 ファルマシア社とファイザー社が共同でCelebrexを発売した1ヵ月後、メルク社が独自のCOX-2阻害剤であるVioxxを発売し、この2つの新薬の処方が急増しました。
しかしながら、COX-2阻害剤には、痛みを和らげるだけでなく、家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）患者の大腸のポリープ形成を抑制する効果があることがわかっていました。 実際、FDAはFAP患者へのCelebrexの使用を承認していました。 科学者たちは、COX-2阻害剤がより広い範囲の大腸がんの治療にも使用できる可能性があると考えました。
ところが、2004年9月27日、APPROVe（”Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx”）と呼ばれるメルク社の研究を監督するデータ安全性監視委員会は、爆弾発言をしました。 APPROVeは、バイオックスを服用している患者に心臓発作や脳卒中のリスクが高まり、特に18ヶ月以上服用している患者にそのリスクが高いことを理由に、試験を中止するよう勧告したのです。 メルク社は直ちにバイオックスを市場から撤退させた。 しかし、FDAはジレンマに陥っていた。 Celebrexはまだ発売されていたし、他のCOX-2阻害剤も後期開発段階にあった。 心血管（CV）リスクの増加はバイオックスに限ったことなのか、それともすべてのCOX-2阻害剤がCVに悪影響を及ぼしているのか。 この問題を解決するために、FDAは関節炎諮問委員会と医薬品安全性リスク管理諮問委員会の合同会議を招集しました。 この会議は3日間にわたって行われ、30人という異例の数のアドバイザーが参加しました。 この会議では、COX-2阻害剤が患者にもたらすリスクとベネフィットのバランスを理解するために、COX-2阻害剤の特性を網羅的に取り上げました。 その結果、他の非ステロイド性抗炎症薬の長期使用がCVに影響を及ぼすことが明らかになったため、合同委員会はCelebrexの販売継続を承認した。 FDAもこの勧告に同意しました。 実際、この会議の大きな成果の一つは、非選択的NSAIDもCVリスクをもたらすということでした。 その結果、FDAはCelebrexのラベルを以下のように変更しました：
Celebrexは、重篤な心血管血栓イベント、心筋梗塞および脳卒中のリスクを増加させる可能性があり、これらは致命的なものとなる可能性があります。 全てのNSAIDsは同様のリスクを持つ可能性があります。 このリスクは、使用期間に応じて増加する可能性があります。
これで当面の問題は解決しましたが、FDAはさらに大きな問題を抱えています。 関節炎の患者さんは、高齢で体重が重く、関節の痛みのためになかなか運動ができないという傾向があり、まさに心臓病になりやすい患者さんなのです。 このような患者の関節炎の痛みを治療するために、医師はどのようなアドバイスをすればよいのでしょうか。 FDAは、この疑問に答えるため、ファイザー社に試験のスポンサーを依頼しました。 PRECISION（Prospective Randomized Evaluation of Celebrex Integrated Safety vs. Ibuprofen or Naproxen）として知られるこの試験は、クリーブランド・クリニックの著名な心臓専門医スティーブン・ニッセン博士が主導し、24,081人の患者を対象に、3分の1がCelebrexに、3分の1が処方量のイブプロフェンとナプロキセンに無作為に割り当てられました。 本試験の主な組み入れ基準は、CV疾患が確立しているか、CV疾患の発症リスクが高まっている患者であることでした。 主要評価項目は、出血性死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中を含むCV原因による死亡でした。
PRECISIONの結果が発表されました。
PRECISIONの結果が出ました。昨日、現在開催中の米国心臓協会でNissen博士が発表し、同時にNew England Journal of Medicineにも掲載されました。 PRECISIONの調査結果は、2004年に開催されたFDA諮問委員会の出席者を驚かせたと言っても過言ではありません。 Celebrex投与群では188名（2.3％）、Naproxen投与群では201名（2.5％）、Ibuprofen投与群では218名（2.7％）がCV原因で死亡しています。 NEJM論文の中で著者は、”PRECISION試験は、中等量のセレコキシブに関連する心血管リスクは、非選択的NSAIDに関連するリスクよりも大きくないという統計的に強い証拠を提供するものである “と述べています。
さらに、PRECISION試験の結果からは、他のNSAIDと比較してナプロキセン治療が心血管アウトカムを改善するという広く提唱されている信念を支持するものではありませんでした。 本試験の主要目的はCVアウトカムを評価することでしたが、副次的な評価項目としてGIと腎臓のアウトカムが注目されていました。 CelebrexがGIの安全性に関する問題が有意に少なかったのは当然のことで、これらの薬剤が最初に開発された理由はそこにあります。 しかし、腎臓の有害事象と高血圧による入院の割合も、イブプロフェンと比較して、セレブレックスの方が有意に低かったのです（ただし、この効果については、セレブレックスとナプロキセンに差はありませんでした）。
研究者らは、PRECISIONには限界があることを認めています。
アドヒアランスと維持率は、心血管アウトカムを評価するほとんどの試験に比べて低く、これは、症状が緩和されないことに不満を感じて治療法を変更したり、試験から離脱したりすることが多い患者が、痛みを伴う症状を長期的に治療することの難しさを反映しています。
Vioxxの市場からの撤退をめぐる出来事は、製薬業界に対する様々な攻撃を引き起こしました。 製薬業界、特にファイザーとメルクは、患者のためではなく、利益のために尽力している利益追求者として見られました。 COX-2阻害剤は、必要のない薬であり、実際に患者に害を与えているとされたのです。 PRECISIONの結果は、それが事実ではないことを示しています。 Celebrexは、医師が大きな痛みを抱える関節炎患者の治療に使用する重要な薬剤です。
PRECISIONは、長くて高価な試験でした。
PRECISIONは長くて高価な試験でした。 さらに、ファイザーはこの結果からほとんど利益を得られません。 Celebrexは現在、celecoxibとしてジェネリック医薬品が販売されています。 むしろ、PRECISIONの結果、より多くのセレコキシブが処方される可能性があるので、ジェネリック医薬品メーカーはこの結果から利益を得るでしょう。 最後に、このような研究に資金を提供できるのは、ファイザーのような規模の製薬会社だけであることに留意しなければならない。
PRECISIONは、関節炎の痛みを治療するために使用される薬剤のリスクとベネフィットについて、医師と患者がよりよく理解するのに役立ちました。
(著者はファイザーグローバルR&Dの元責任者です。)