Le narrateur de l’histoire, Francis Wayland Thurston, raconte sa découverte de diverses notes laissées par son grand-oncle, George Gammell Angell, un éminent professeur de langues sémitiques à l’Université Brown de Providence, Rhode Island, qui est mort durant l’hiver 1926 après avoir été bousculé par un « nègre à l’allure nautique ».
Le premier chapitre, « L’horreur en argile », concerne une petite sculpture en bas-relief trouvée parmi les notes, que le narrateur décrit : « Mon imagination quelque peu extravagante a produit des images simultanées d’une pieuvre, d’un dragon et d’une caricature humaine. … Une tête pulpeuse et tentaculaire surmontait un corps grotesque et écailleux doté d’ailes rudimentaires. » La sculpture est l’œuvre d’Henry Anthony Wilcox, un étudiant de la Rhode Island School of Design, qui a basé sa création sur un rêve délirant de « grandes cités cyclopéennes de blocs titanesques et de monolithes élancés vers le ciel, tous dégoulinants de sueur verte et sinistres d’horreur latente ». Des références à la fois à Cthulhu et à R’lyeh sont incluses dans des lettres écrites par Wilcox.
Angell découvre également des rapports de « maladies mentales outrepassées et de flambées de folie ou de manie de groupe » dans le monde entier (à New York, des « Levantins hystériques » émeuvent la police ; en Californie, une colonie de théosophes s’habille de robes blanches en attendant un « glorieux accomplissement »).
Le deuxième chapitre, « Le conte de l’inspecteur Legrasse », évoque la première fois que le professeur a entendu le mot « Cthulhu » et vu une image similaire. Lors de la réunion de 1908 de la Société américaine d’archéologie à Saint-Louis, dans le Missouri, un fonctionnaire de police de la Nouvelle-Orléans nommé John Raymond Legrasse demanda aux antiquaires réunis d’identifier une idole sculptée dans une mystérieuse pierre noir-verdâtre. Legrasse avait découvert la relique quelques mois auparavant dans les marécages au sud de la Nouvelle-Orléans, lors de son raid sur un supposé culte vaudou. L’idole ressemble à la sculpture de Wilcox, et représentait une « chose, qui semblait instinctivement dotée d’une malignité redoutable et contre nature, était d’une corpulence quelque peu boursouflée, et s’accroupissait sinistrement sur un bloc rectangulaire ou un piédestal couvert de caractères indéchiffrables. »
Le 1er novembre 1907, Legrasse dirigea un groupe de collègues policiers à la recherche de plusieurs femmes et enfants qui avaient disparu d’une communauté de squatters. Les policiers découvrent les corps « bizarrement marqués » des victimes utilisés dans un rituel où 100 hommes – tous d’un « type mentalement aberrant » – « braient, mugissent et se tordent » et scandent à plusieurs reprises la phrase : « Ph’nglui mglw’nafh Cthulhu R’lyeh wgah’nagl fhtagn ». Après avoir tué cinq des participants et arrêté 47 autres, Legrasse interroge les hommes avant d’apprendre « l’idée centrale de leur détestable foi »:
« Ils vénéraient, disaient-ils, les Grands Anciens qui vivaient des âges avant qu’il y ait des hommes […]…. et … formaient un culte qui n’était jamais mort … caché dans de lointaines étendues et des endroits sombres partout dans le monde jusqu’au moment où le grand prêtre Cthulhu, depuis sa sombre demeure dans la puissante cité de R’lyeh sous les eaux, se lèverait et ramènerait la terre sous son emprise. Un jour, il appellerait, quand les étoiles seraient prêtes, et le culte secret attendrait toujours pour le libérer. »
Les prisonniers identifient l’idole confisquée comme étant Cthulhu lui-même, et traduisent leur phrase mystérieuse par « Dans sa maison de R’lyeh, Cthulhu mort attend en rêvant. » Un cultiste particulièrement bavard, connu sous le nom de Old Castro, a nommé le centre de leur culte comme étant Irem, la Cité des Piliers en Arabie, et a fait référence à une phrase du Necronomicon : « Ce n’est pas mort qui peut mentir éternellement, Et avec d’étranges lustres, même la mort peut mourir. »
L’un des universitaires présents à la réunion, William Channing Webb, professeur d’anthropologie à Princeton, affirme que lors d’une expédition de 1860 sur la côte ouest du Groenland, il a rencontré « une singulière tribu d’Esquimaux dégénérés dont la religion, une curieuse forme de culte du diable, l’a refroidi par sa soif de sang délibérée et sa répulsion ». Webb affirme que le culte groenlandais possédait à la fois le même chant et un fétiche « hideux » similaire. Thurston, le narrateur, réfléchit : » Mon attitude était encore celle d’un matérialisme absolu, comme j’aimerais qu’elle le soit encore. «
Dans le troisième chapitre, » La folie de la mer « , Thurston lit un article daté du 18 avril 1925 du Sydney Bulletin, un journal australien. L’article rapporte la découverte d’un navire abandonné dans l’océan Pacifique avec un seul survivant – un marin norvégien nommé Gustaf Johansen, second à bord de l’Emma, une goélette partie à l’origine d’Auckland, en Nouvelle-Zélande. Le 22 mars, l’Emma rencontre un yacht lourdement armé, l’Alert, dont l’équipage est composé d’un « équipage bizarre et maléfique de Kanakas et de métis » de Dunedin. Après avoir été attaqué par l’Alert sans provocation, l’équipage de l’Emma a tué toutes les personnes à bord, mais a perdu son propre navire dans la bataille. Réquisitionnant le navire de leur adversaire, les membres d’équipage survivants voyagent et arrivent sur une île non répertoriée dans les environs de 47°9′S 126°43′W / 47,150°S 126,717°W. À l’exception de Johansen et d’un autre marin (qui décède ensuite alors qu’ils font le chemin du retour vers Auckland, en Nouvelle-Zélande, en raison de la folie causée par la vision de ce qui se trouve sur cette île non répertoriée), les autres membres de l’équipage périssent sur l’île. Johansen ne révèle jamais la cause de leur mort.
Thurston se rend en Nouvelle-Zélande puis en Australie, où au musée australien il contemple une statue récupérée sur l’Alert avec une « tête de seiche, un corps de dragon, des ailes écailleuses et un piédestal hiéroglypique ». À Oslo, Thurston apprend que Johansen est mort subitement lors d’une rencontre avec deux Lascars près des docks de Göteborg. La veuve de Johansen remet à Thurston un manuscrit écrit par son défunt mari, qui révèle le sort de tous les passagers de l’Emma. L’île inexplorée est décrite comme « un littoral de boue, de vase et de maçonnerie cyclopéenne qui ne peut être rien d’autre que la substance tangible de la terreur suprême de la planète, la ville-cadavre cauchemardesque de R’lyeh ». L’équipage a du mal à comprendre la géométrie non euclidienne de son environnement. Lorsqu’un des marins ouvre accidentellement un « portail monstrueusement sculpté », il libère Cthulhu :
« Il s’avança baveusement dans le champ de vision et pressa à tâtons son immensité verte gélatineuse à travers la porte noire. … Les étoiles étaient de nouveau au rendez-vous, et ce qu’un culte séculaire n’avait pas réussi à faire à dessein, une bande de marins innocents l’avait fait par accident. Après des vigintillions d’années, le Grand Cthulhu était à nouveau en liberté et vorace de plaisir. »
Avant de fuir avec ses membres d’équipage, qui sont presque tous tués, Johansen décrit Cthulhu comme « une montagne marchée ou trébuchée ». Johansen et un marin nommé Briden montent à bord du yacht avant de prendre le large. Cependant, Cthulhu plonge dans l’océan et poursuit leur navire en fuite. Heureusement, Johansen fait demi-tour avec son yacht et l’enfonce dans la tête de la créature, qui éclate avec « une méchanceté gluante comme celle d’un poisson lune fendu », avant de se régénérer immédiatement. L’Alerte s’échappe de R’lyeh, Briden étant devenu fou et mourant peu après. Après avoir terminé le manuscrit, Thurston se rend compte qu’il est désormais une cible potentielle et pense : » J’en sais trop, et la secte vit toujours. «