Der Erzähler der Geschichte, Francis Wayland Thurston, berichtet von der Entdeckung verschiedener Notizen, die sein Großonkel George Gammell Angell, ein prominenter Professor für semitische Sprachen an der Brown University in Providence, Rhode Island, hinterlassen hat, der im Winter 1926 starb, nachdem er von einem „nautisch aussehenden Neger“ angerempelt wurde.
Das erste Kapitel, „Der Schrecken in Ton“, handelt von einer kleinen Basrelief-Skulptur, die unter den Notizen gefunden wurde und die der Erzähler beschreibt: „In meiner etwas extravaganten Phantasie entstanden gleichzeitig Bilder von einem Kraken, einem Drachen und einer menschlichen Karikatur. … Ein breiiger, tentakeliger Kopf überragte einen grotesken, schuppigen Körper mit rudimentären Flügeln.“ Die Skulptur ist das Werk von Henry Anthony Wilcox, einem Studenten der Rhode Island School of Design, der seine Schöpfung auf einen wahnhaften Traum von „großen zyklopischen Städten aus titanischen Blöcken und himmelhohen Monolithen, die alle von grünem Schlamm triefen und von latentem Horror erfüllt sind“ gründete. Verweise sowohl auf Cthulhu als auch auf R’lyeh finden sich in Briefen, die Wilcox geschrieben hat.
Angell entdeckt auch Berichte über „ausgefallene Geisteskrankheiten und Ausbrüche von Gruppenwahn oder Manie“ auf der ganzen Welt (in New York City mobben „hysterische Levantiner“ die Polizei; in Kalifornien kleidet sich eine Theosophenkolonie in weiße Gewänder, während sie eine „glorreiche Erfüllung“ erwartet).
Im zweiten Kapitel, „Die Geschichte von Inspektor Legrasse“, geht es um das erste Mal, dass der Professor das Wort „Cthulhu“ gehört und ein entsprechendes Bild gesehen hatte. Auf der Tagung der Amerikanischen Archäologischen Gesellschaft in St. Louis, Missouri, im Jahr 1908 bat ein Polizeibeamter aus New Orleans namens John Raymond Legrasse die versammelten Antiquare, ein Idol zu identifizieren, das aus einem mysteriösen grünlich-schwarzen Stein gehauen war. Legrasse hatte das Relikt Monate zuvor in den Sümpfen südlich von New Orleans bei einer Razzia gegen einen angeblichen Voodoo-Kult entdeckt. Das Idol ähnelt Wilcox‘ Skulptur und stellte ein „Ding dar, das von einer furchterregenden und unnatürlichen Bösartigkeit beseelt zu sein schien, von etwas aufgeblähter Korpulenz war und bösartig auf einem rechteckigen Block oder Sockel hockte, der mit unentzifferbaren Schriftzeichen bedeckt war.“
Am 1. November 1907 führte Legrasse eine Gruppe von Polizeikollegen auf der Suche nach mehreren Frauen und Kindern an, die aus einer Hausbesetzersiedlung verschwunden waren. Die Polizei fand die „seltsam entstellten“ Körper der Opfer bei einem Ritual, bei dem 100 Männer – allesamt von „geistig abnormer Art“ – „brüllend, brüllend und sich windend“ wiederholt den Satz „Ph’nglui mglw’nafh Cthulhu R’lyeh wgah’nagl fhtagn“ skandierten. Nachdem er fünf der Teilnehmer getötet und 47 weitere verhaftet hatte, verhörte Legrasse die Männer, bevor er „die zentrale Idee ihres abscheulichen Glaubens“ erfuhr:
„Sie verehrten, so sagten sie, die Großen Alten, die schon lebten, bevor es überhaupt Menschen gab …. und … einen Kult bildeten, der nie gestorben war … verborgen in fernen Einöden und dunklen Orten auf der ganzen Welt, bis zu der Zeit, da der große Priester Cthulhu aus seinem dunklen Haus in der mächtigen Stadt R’lyeh unter den Wassern aufsteigen und die Erde wieder unter seine Herrschaft bringen sollte. Eines Tages würde er rufen, wenn die Sterne bereit wären, und der geheime Kult würde immer darauf warten, ihn zu befreien.“
Die Gefangenen identifizieren das konfiszierte Idol als Cthulhu selbst und übersetzen ihren geheimnisvollen Satz mit „In seinem Haus in R’lyeh wartet der tote Cthulhu träumend.“ Ein besonders redseliger Kultist, bekannt als Old Castro, nannte das Zentrum seines Kults Irem, die Stadt der Säulen in Arabien, und bezog sich auf eine Phrase aus dem Necronomicon: „
Einer der anwesenden Akademiker, William Channing Webb, Professor für Anthropologie in Princeton, gab an, dass er während einer Expedition an die Westküste Grönlands im Jahr 1860 „einem einzigartigen Stamm degenerierter Eskimos begegnete, deren Religion, eine merkwürdige Form der Teufelsanbetung, ihn mit ihrer absichtlichen Blutrünstigkeit und Widerwärtigkeit erschreckte“. Webb behauptet, dass der grönländische Kult sowohl den gleichen Gesang als auch einen ähnlichen „abscheulichen“ Fetisch besaß. Thurston, der Erzähler, reflektiert: „Meine Haltung war immer noch eine des absoluten Materialismus, wie ich es mir wünschte.“
Im dritten Kapitel, „Der Wahnsinn aus dem Meer“, liest Thurston einen Artikel vom 18. April 1925 aus dem Sydney Bulletin, einer australischen Zeitung. Der Artikel berichtet von der Entdeckung eines verlassenen Schiffes im Pazifischen Ozean mit nur einem Überlebenden – einem norwegischen Seemann namens Gustaf Johansen, zweiter Maat an Bord der Emma, einem Schoner, der ursprünglich von Auckland, Neuseeland, aus segelte. Am 22. März traf die Emma auf eine schwer bewaffnete Yacht, die Alert, deren Besatzung aus „einer seltsam und böse aussehenden Crew von Kanakas und Halbkastraten“ aus Dunedin bestand. Nachdem sie von der Alert ohne Provokation angegriffen wurde, tötete die Besatzung der Emma alle an Bord, verlor aber ihr eigenes Schiff in dem Kampf. Nachdem sie das gegnerische Schiff kommandiert hatten, reisten die überlebenden Besatzungsmitglieder weiter und erreichten eine unentdeckte Insel in der Nähe von 47°9′S 126°43′W / 47.150°S 126.717°W. Mit Ausnahme von Johansen und einem Mitsegler (der dann auf dem Rückweg nach Auckland, Neuseeland, an den Folgen des Wahnsinns stirbt, weil er gesehen hat, was sich auf der unbekannten Insel befindet), kommen die übrigen Besatzungsmitglieder auf der Insel um. Johansen verrät nie die Ursache ihres Todes.
Thurston reist nach Neuseeland und dann nach Australien, wo er im australischen Museum eine aus dem Alert geborgene Statue mit einem „Tintenfischkopf, Drachenkörper, schuppigen Flügeln und einem hieroglyphenförmigen Sockel“ betrachtet. Während er in Oslo ist, erfährt Thurston, dass Johansen bei einer Begegnung mit zwei Lascars in der Nähe der Göteborger Docks plötzlich gestorben ist. Johansens Witwe übergibt Thurston ein von ihrem verstorbenen Mann geschriebenes Manuskript, das das Schicksal aller Personen an Bord der Emma offenbart. Die unbekannte Insel wird beschrieben als „eine Küstenlinie aus Schlamm, Schlick und verkrautetem Zyklopenmauerwerk, die nichts anderes sein kann als die greifbare Substanz des höchsten Schreckens der Erde – die alptraumhafte Leichenstadt R’lyeh“. Die Besatzung hat Mühe, die nicht-euklidische Geometrie ihrer Umgebung zu begreifen. Als einer der Matrosen versehentlich ein „monströs geschnitztes Portal“ öffnet, befreit er Cthulhu:
„Es rumpelte sabbernd in Sichtweite und zwängte sich tastend in seiner gallertartigen grünen Unermesslichkeit durch die schwarze Türöffnung. … Die Sterne standen wieder richtig, und was ein uralter Kult nicht absichtlich getan hatte, hatte eine Gruppe unschuldiger Seeleute aus Versehen getan. Nach Abermillionen von Jahren war der Große Cthulhu wieder frei und tobte.“
Bevor er mit seinen Besatzungsmitgliedern flieht, von denen fast alle getötet werden, beschreibt Johansen Cthulhu als „einen Berg, der ging oder stolperte“. Johansen und ein Matrose namens Briden klettern an Bord der Jacht und segeln davon. Cthulhu taucht jedoch in den Ozean und verfolgt ihr fliehendes Schiff. Glücklicherweise wendet Johansen seine Yacht und rammt sie in den Kopf der Kreatur, die mit „einer matschigen Bosheit wie ein gekrümmter Sonnenfisch“ zerplatzt – nur um sich sofort zu regenerieren. Der Alert flieht aus R’lyeh, wobei Briden wahnsinnig wird und kurz darauf stirbt. Nachdem er das Manuskript fertiggestellt hat, erkennt Thurston, dass er nun ein mögliches Ziel ist und denkt: „Ich weiß zu viel, und der Kult lebt noch.“