Guinguette Marais Poitevin

Hormony płciowe nie tylko wpływają na fenotyp żeński lub męski, ale również w istotny sposób przyczyniają się do rozwoju i regulacji wielu procesów fizjologicznych w organizmie człowieka. Dzięki prowadzonym na całym świecie badaniom, wiedza na temat komórkowych wzorców dystrybucji różnych receptorów hormonów steroidowych stale się zwiększa. Dlatego też złożone powiązania między hormonami płciowymi a rozwojem narządów są obecnie lepiej rozumiane. Hormony płciowe biorą udział nie tylko w rozwoju i funkcji narządów płciowych, ale mają również ogromny wpływ na strukturę i funkcję neuronów czy płuc. Wiedza ta przyczynia się do rozwoju koncepcji dymorfizmu płciowego w kontekście fizjologicznego rozwoju embrionalnego i niemowlęcego, w odniesieniu do neurologicznych i psychiatrycznych różnic płciowych, jak również rozwoju patologii mających duże znaczenie dla optymalnej opieki nad pacjentem.

Hormony płciowe poprzez swoje receptory wpływają na funkcję i aktywność komórek odpornościowych, kształtując międzyosobnicze różnice w obronie przed chorobami oraz w powstawaniu alergii i zaburzeń autoimmunologicznych u pacjentów

Alergia hormonalna – paradoks natury

Pomijając fundamentalny wpływ hormonów płciowych na organizm człowieka, hormony steroidowe mogą wywoływać wciąż rzadko rozpoznawaną chorobę, jaką jest alergia hormonalna. Od prawie stu lat różne grupy badawcze na całym świecie dokumentują związek między dolegliwościami związanymi z cyklem miesiączkowym u kobiet a immunologicznie mediowaną nadwrażliwością na hormony płciowe. Pierwsze doniesienia na temat pokrzywki zależnej od cyklu miesiączkowego i reakcji nadwrażliwości na hormony płciowe pojawiły się już w 1921 roku. W tym pierwszym opublikowanym opisie przypadku przed miesiączką dożylnie wstrzyknięto autologiczną surowicę pacjentki, potwierdzając jej rolę jako czynnika wyzwalającego obserwowane reakcje skórne. Po tym pierwszym opublikowanym doniesieniu nastąpiły dalsze oceny naukowe i wkrótce ukuto termin „alergia hormonalna”. Co więcej, do dnia dzisiejszego test skórny z surowicą autologiczną jest wykonywany jako badanie przesiewowe w kierunku autoprzeciwciał w rozszerzonym programie diagnostycznym u pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną. Dodatkowo sugerowano, aby pytania dotyczące związku między cyklem miesiączkowym a przewlekłą pokrzywką były uwzględniane przy zbieraniu szczegółowego wywiadu klinicznego jako pierwszy krok w diagnostyce pokrzywki .

W 2004 roku w jednym z badań wykazano związek między zespołem napięcia przedmiesiączkowego (PMS) z lub bez współistniejących objawów skórnych, takich jak świąd sromu, przebarwienia lub trądzik pospolity a uczuleniem na estrogeny i/lub progesteron, które po raz pierwszy rozpoznano za pomocą testu śródskórnego. U wszystkich 20 pacjentek z wyżej opisanymi objawami klinicznymi obserwowano reakcje nadwrażliwości typu natychmiastowego lub opóźnionego. Dziesięć zdrowych osób z grupy kontrolnej nie ujawniło żadnych reakcji nadwrażliwości na hormony płciowe podczas testów śródskórnych.

Krótko potem w innym badaniu porównano poziom przeciwciał specyficznych dla estrogenów i progesteronu w próbkach krwi pacjentek z dolegliwościami związanymi z cyklem miesiączkowym, takimi jak astma, migrena lub bóle stawów z poziomem przeciwciał mierzonym w zdrowej grupie kontrolnej. W kohorcie pacjentek z zaburzeniami zależnymi od cyklu miesiączkowego oznaczono wyższe poziomy przeciwciał IgG, IgM i IgE specyficznych dla estrogenu i progesteronu. W odniesieniu do tego badania należy wziąć pod uwagę możliwą mechanistyczną rolę poliklonalnej odpowiedzi przeciwciał z różnymi izotypami immunoglobulin, która jest obserwowana również w innych chorobach autoimmunologicznych. W związku z tym również przeciwciała cytotoksyczne i/lub aktywacja komórek efektorowych mogą wywoływać niepożądane reakcje.

W innych badaniach opisywano korelację między nawykową idiopatyczną utratą ciąży a miejscowymi reakcjami nadwrażliwości na hormony płciowe, rozpoznawanymi na podstawie dodatnich śródskórnych reakcji skórnych na estrogeny i progesteron. W jednym z badań oceniano reakcję nadwrażliwości typu natychmiastowego, wykazując u ponad 50% pacjentek dodatni wynik testu skórnego w 20 minucie. W obu badaniach oceniano reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego na estrogen lub progesteron w ciągu 24 h, z dodatnimi testami u około 70% pacjentek w kohorcie z powtarzającymi się poronieniami we wczesnej ciąży (Tabela 1). W obu badaniach niewielka podgrupa 15% pacjentek nie wykazywała żadnej reaktywności skóry na badane hormony steroidowe. Co ciekawe, inne czynniki autoimmunologiczne, takie jak przeciwciała cytotoksyczne, nieodpowiednie antygeny leukocytów ludzkich, zaburzona funkcja i dystrybucja komórek NK (natural killer) były wcześniej opisywane jako przyczyny poronień nawykowych. Ponadto, pacjenci z estrogenozależnym zapaleniem skóry mają również zmienione poziomy innych hormonów płciowych. Jedno z badań wykazało, że poziomy testosteronu i hormonu luteinizującego były znacząco wyższe u 14 pacjentów uczulonych na estrogeny w porównaniu do zdrowej grupy kontrolnej, podczas gdy poziomy progesteronu były znacząco niższe. Pomimo tej korelacji pomiędzy poronieniami a nadwrażliwością na hormony, badanie w kierunku alergii na hormony nie jest uwzględnione w zaleceniach aktualnych wytycznych dotyczących systematycznej obserwacji pacjentek z nawracającymi utratami ciąży.

Kliniczna prezentacja alergii na hormony

Jak przedstawiono powyżej, istnieje związek pomiędzy cyklicznymi objawami, takimi jak PMS, astmą zależną od cyklu miesiączkowego, bólami głowy i stawów oraz nawracającymi poronieniami a alergią na hormony steroidowe. Nadwrażliwość na steroidowe hormony płciowe może być jednak związana również z kilkoma innymi objawami klinicznymi, takimi jak zapalenie skóry, dysmenorrhea, nieżyt nosa, świąd i rumień wielopostaciowy. Dodatkowo opisano zaburzenia psychologiczne. Uczulenie na hormony płciowe było dyskutowane jako możliwa przyczyna hyperemesis gravidarum, niepłodności i przedwczesnych porodów .

Przez dziesięciolecia skóra była akceptowana jako narząd przede wszystkim dotknięty, z głównymi diagnozami dla afektów skórnych hormonów płciowych jako estrogenowe lub progesteronowe zapalenie skóry. Możliwe skórne manifestacje wahają się od świądu, pokrzywki, wyprysku, brodawkowo-pęcherzykowej lub pęcherzykowej dermatozy, rumienia wielopostaciowego, hirsutyzmu z lub bez trądziku i hiperpigmentacji, plamicy i wybroczyn do zapalenia jamy ustnej. Zgodnie z tą dużą różnorodnością objawów, ostatni przegląd obecnie dostępnych danych naukowych dotyczących autoimmunologicznego progesteronowego zapalenia skóry skupił się na szerokim spektrum klinicznej prezentacji choroby (ryc. 1) i prawie połowa ocenianych pacjentów wykazała uogólnione zajęcie trzech lub więcej obszarów ciała. Na podstawie różnorodności objawów logiczny wydaje się wniosek autorów o różnych możliwych mechanizmach patofizjologicznych, który będzie musiał być potwierdzony i zdefiniowany przez przyszłe badania w tej dziedzinie.

W ciężkich przypadkach, alergie na hormony płciowe mogą nawet prowadzić do anafilaksji, potencjalnie zagrażającej życiu reakcji alergicznej o szybkim początku. Badania przypadków wykazały, że pacjenci cierpią z powodu niewyjaśnionych reakcji anafilaktycznych przez lata, zanim zostaną odpowiednio zdiagnozowane z alergią na hormony płciowe .

Of interest, początek dolegliwości związanych z hormonami nie jest wyłącznie związane z menarche i miesięcznych wahań hormonalnych następnie. Rozwój nadwrażliwości hormonalnej został również powiązany z ciążą, przyjmowaniem egzogennych estrogenów lub progesteronu, doustnych tabletek antykoncepcyjnych i procedur zapłodnienia in vitro. Ponownie, te różne możliwości pojawienia się i rozwoju choroby wskazują na wiele możliwych przyczyn, takich jak egzogenne podawanie hormonów, podnoszenie poziomu hormonów w czasie ciąży lub krzyżowa wrażliwość na hormony.

Potencjalne przyczyny alergii na hormony

Dokładne mechanizmy patofizjologiczne prowadzące do rozwoju alergii na hormony nie zostały do tej pory wyjaśnione. W literaturze naukowej opisywane są jednak mechanizmy podobne do tych, które są związane z alergią na leki, tj. odpowiedź immunologiczna na związki leków. Obecnie dyskutuje się więc o patofizjologicznej roli przeciwciał IgE, limfocytów T, komórek dendrytycznych, a także nieprawidłowej odpowiedzi cytokinowej czy komórek NK. W zależności od mechanizmu leżącego u podstaw choroby, jej obraz kliniczny może być różny. Logiczne wydaje się podejrzenie, że szybko pojawiający się odczyn pokrzywkowy jest spowodowany procesem IgE-zależnym. Z kolei odczyny wypryskowe mogą wskazywać na komórki T jako pierwotne komórki efektorowe.

Przyczyna nadwrażliwości na hormony steroidowe do dziś pozostaje niejasna. Przyjmowanie ksenoestrogenów i substancji zaburzających gospodarkę hormonalną, takich jak walerian estradiolu, atrazyna i bisfenol A, a także stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych zostało omówione jako potencjalne czynniki wywołujące chorobę. Odpowiednio, wskaźnik egzogennych leków hormonów płciowych w historii medycznej pacjentów z alergią na hormony płciowe jest wysoki i mechanizmy immunologiczne, takie jak wychwyt egzogennych hormonów przez komórki prezentujące antygen i późniejszej aktywacji komórek T może odgrywać rolę . Nadwrażliwość na doustne środki antykoncepcyjne jest znaną jednostką i została po raz pierwszy opisana kilkadziesiąt lat temu. Ponadto dobrze udokumentowano możliwość wywoływania miejscowych reakcji alergicznych przez plastry estrogenowe stosowane transdermalnie .

W eksperymentalnym modelu nadwrażliwości na hormony u szczurów zastosowano syntetyczny estrogen walerian estradiolu jako czynnik zaburzający gospodarkę hormonalną, a podawanie walerianu estradiolu szczurom powodowało nawracające poronienia . Wydaje się, że droga podania walerianu estradiolu wpływa na jego skuteczność jako czynnika zaburzającego gospodarkę hormonalną. Kiedy walerian estradiolu jest wchłaniany przez skórę, związana z tym prezentacja komórkom immunokompetentnym wydaje się zwiększać jego potencjał jako czynnika zaburzającego gospodarkę hormonalną. Leczenie osób transseksualnych wysokimi dawkami często podawanych transdermalnie, stosowanych poza wskazaniami hormonów płciowych może stwarzać ryzyko rozwoju nadwrażliwości na hormony, mimo że dolegliwości alergiczne nie są zgłaszane jako możliwe skutki uboczne tych zabiegów. Co więcej, reakcje krzyżowe na inne hormony steroidowe, takie jak hydrokortyzon, są przedmiotem dyskusji jako możliwe czynniki wywołujące alergię na hormony.

Diagnostyka i możliwości leczenia nadwrażliwości na hormony steroidowe

Objawy związane z alergią na hormony są poważne, a wpływ nawracającej utraty ciąży na zdrowie psychiczne i fizyczne jest ogromny. W związku z tym zaproponowanie odpowiedniej koncepcji diagnostycznej i możliwych opcji terapeutycznych jest niezbędne dla zapewnienia odpowiedniej opieki nad pacjentką. Ze względu na brak zatwierdzonych testów laboratoryjnych, szczegółowy wywiad z pacjentką oraz odpowiednio wczesne skorelowanie objawów z cyklicznymi wahaniami hormonalnymi nadal odgrywają główną rolę. Kolejnym ważnym elementem ostatecznej diagnozy jest śródskórne badanie z użyciem 0,02 mg możliwych hormonów wyzwalających w fazie lutealnej cyklu miesiączkowego. Równoczesna śródskórna aplikacja tylko substancji nośnikowych zapewnia wiarygodną kontrolę. Odczyt wyników odbywa się po 20 min, 24 h, 48 h i 7 dniach .

Po postawieniu właściwej diagnozy można rozważyć różne strategie leczenia z dokładną oceną korzyści w stosunku do skutków ubocznych. Te podejścia terapeutyczne obejmują kortykosteroidy systemowe, skoniugowane estrogeny, antyestrogen Tamoxifen i doustne środki antykoncepcyjne, jak podsumowali Nguyen i współpracownicy . Leki zmniejszają objawy, ale nie są lecznicze dla choroby. Jedynymi dostępnymi do tej pory metodami leczenia przyczynowego są różne protokoły odczulania, które muszą być starannie dobrane w zależności od potrzeb klinicznych pacjenta. Pierwsze podejście do odczulania datuje się na początek ubiegłego wieku. Objawy pokrzywkowe u pewnej pacjentki zostały skutecznie wyleczone poprzez śródskórną aplikację autologicznej, przedmiesiączkowej surowicy. Od tego czasu w literaturze naukowej opublikowano różne protokoły odczulania, opisujące doustną, śródskórną lub dopochwową aplikację hormonów, które zostały zdefiniowane jako wyzwalacze objawów alergicznych u pacjentek. Celowe schematy chorobowe sięgają od PMS, dysmenorrhea, hyperemesis gravidarum do umożliwienia zapłodnienia in vitro w autoimmunologicznym progesteronowym zapaleniu skóry .

Opracowano protokoły szybkiej desensytyzacji przed wykonaniem zapłodnienia in vitro, w których dawka podawanego hormonu jest zwiększana co 20 min w 8 do 10 krokach. Innym równie skutecznym protokołem odczulania w przypadku PMS i poronień nawykowych były trzy śródskórne iniekcje wzrastających dawek hormonów w ciągu trzech miesięcy. W ostatnio opublikowanej pracy opisano 24 przypadki nadwrażliwości na progestageny z dokładną diagnostyką, określając egzogenne lub endogenne źródła progestagenów jako wyzwalacze reakcji i przedstawiając różne drogi odczulania jako odpowiednie protokoły leczenia.

Do dziś różnorodne metody odczulania można traktować jedynie jako podejścia eksperymentalne. Prawidłowa diagnoza i staranny dobór pacjentek muszą być uważane za absolutnie niezbędne dla sukcesu klinicznego każdej interwencji terapeutycznej.