30.4 Aminoglikozydy
Antybiotyki aminoglikozydowe, które są jednymi z najstarszych antybiotyków i należą do klasy „Wielkiej Czwórki” antybiotyków (β-laktamy, makrolidy tetracykliny i aminoglikozydy), okazały się nieocenioną częścią naszego armamentarium przeciwdrobnoustrojowego od czasu ich wprowadzenia do praktyki ponad 60 lat temu.
Mimo swej toksyczności, aminoglikozydy pozostają cennym składnikiem armamentarium antybiotykowego. Głównymi działaniami niepożądanymi aminoglikozydów są nefrotoksyczność, ototoksyczność i neurotoksyczność.
Wszystkie aminoglikozydy powodują nefrotoksyczność, neurotoksyczność i ototoksyczność, przedłużając działanie leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Aminoglikozydy mogą uszkadzać płód, jeśli są podawane kobietom w ciąży.
Ogólnie, aminoglikozydy są aktywne w szerokim spektrum tlenowych organizmów Gram-ujemnych i Gram-dodatnich, jak również prątków gruźlicy. Należy zauważyć, że bakterie beztlenowe są z natury oporne na aminoglikozydy.
W porównaniu z innymi klasami antybiotyków, aminoglikozydy wykazują względną stabilność wobec rozwoju oporności.
Mimo wprowadzenia nowszych, mniej toksycznych środków przeciwbakteryjnych, aminoglikozydy nadal pełnią użyteczną rolę w leczeniu poważnych zakażeń enterokokowych, prątkowych i zakażeń wywołanych przez pałeczki Gram-ujemne.
Wszystkie te leki mają podobną strukturę chemiczną, stanowiąc serię glikozydowo połączonych aminocyklitoli – streptaminy, 2-deoksystreptaminy lub streptydyny – oraz aminocukrów, takich jak D-glukozamina i kanozamina (ryc. 30.30.).
Rys. 30.30. Aminocyklitole-streptamina, 2-deoksystreptamina, streptydyna oraz aminocukry D-glukozamina i kanozamina.
Ta grupa antybiotyków obejmuje co najmniej osiem leków: streptomycynę (30.4.1), neomycynę (30.4.2) i paromomycynę (30.4.3) (rys. 30.31.), oraz strukturalnie bardzo pokrewne: gentamycynę (30.4.4), kanamycynę (30.4.5), amikacynę (30.4.6), netilmicynę (30.4.7), i tobramycyna (30.4.8) (ryc. 30.32.).
Ryc. 30.31. Antybiotyki aminoglikozydowe streptomycyna, neomycyna i paromomycyna.
Rys. 30.32. Antybiotyki aminoglikozydowe gentamycyna, kanamycyna, amikacyna, netilmicyna i tobramycyna.
Wśród nich najczęściej przepisywane są gentamycyna i tobramycyna.
Streptomycyna (30.4.1) była pierwszym z klasy antybiotyków aminoglikozydowych, który został odkryty, i była pierwszym antybiotykiem stosowanym w leczeniu gruźlicy. Streptomycyna jest lekiem o szerokim spektrum działania, który jest skuteczny zarówno wobec bakterii Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych, okazał się bardzo skuteczny w leczeniu wielu chorób zakaźnych. Jednak jej głównym zastosowaniem pozostaje lek przeciwgruźliczy.
Streptomycyna jest otrzymywana z bakterii Streptomyces griseus w podłożu zawierającym glukozę jako źródło węgla, mączkę sojową jako źródło azotu oraz pewną ilość soli nieorganicznych (NaCl, K2HPO4, CaCl2, FeSO4).
Blisko spokrewnionymi antybiotykami aminoglikozydowymi są neomycyna (30.4.2), która jest przygotowywana w procesie fermentacji przez promieniowce Streptomyces marinensis, i paromomycyna (30.4.3), która jest przygotowywana w procesie fermentacji różnych szczepów Streptomyces, takich jak S. rimosus.
Neomycyna składa się z mieszaniny dwóch izomerów, neomycyny B (30.4.2) i neomycyny C, wraz z niewielkimi ilościami produktu rozkładu – neomycyny A. Neomycyna jest skuteczna wobec większości organizmów Gram-ujemnych, z wyjątkiem P. aeruginosa i bakterii beztlenowych. Stosowana jest głównie w preparatach miejscowych do zapobiegania i leczenia powierzchownych zakażeń skóry, uszu i oczu, a także w roztworach do wprowadzania moczu (cewniki) oraz w roztworach do irygacji otrzewnej w chirurgii jamy brzusznej.
Paromomycyna (30.4.3) jest stosunkowo nowym antybiotykiem aminoglikozydowym o szerokim spektrum działania, który jest aktywny wobec bakterii Gram-ujemnych i wielu Gram-dodatnich, a także niektórych pierwotniaków i tasiemców. Doustna paromomycyna jest stosowana w leczeniu giardiazy, amebiazy i kryptosporydiozy. Miejscowo paromomycyna jest obecnie stosowana w leczeniu leiszmaniozy trzewnej.
Fermentacja przez Micromonospora purpurea lub Micromonospora echinospora w bulionie zawierającym skrobię jako źródło węgla, mączkę sojową jako źródło azotu i sole nieorganiczne, takie jak K2HPO4, CaCO3, FeSO4 i CoCl2, wytwarza złożoną mieszaninę – rodzinę antybiotyków zwaną gentamycyną – która składa się z mieszaniny powiązanych składników i frakcji. Trzy główne składniki to gentamycyna C1 (30.4.4) (patrz Rys. 30.32.), gentamycyna C1a, i gentamycyna C2, które stanowią około 80% gentamycyny i okazały się mieć najwyższą aktywność przeciwbakteryjną.
Gentamycyna została odkryta w 1963 r. i szeroko stosowana w lecznictwie do leczenia zaburzeń zakaźnych wywołanych przez K. pneumoniae, E. coli, Serratia marcescens, Citrobacter, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species i choroby zakaźne Staphylococcus. Zgodnie ze wskazaniami FDA gentamycyna jest przeznaczona do leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek; zapalenia wyrostka robaczkowego; mukowiscydozy; zapalenia uchyłków; wspomagania leczenia neutropenii gorączkowej; zakażenia żeńskich narządów płciowych; zakażenia macicy; zakażenia poporodowego; martwiczego zapalenia jelit u płodu lub noworodka; zapalenia kości i szpiku; zapalenia narządów miednicy; dżumy; rzeżączki; tularemii; profilaktyki zakażenia po cholecystektomii, po transrektalnej biopsji gruczołu krokowego i zakażenia związanego z posttympanostomią; złośliwego zapalenia ucha zewnętrznego; oraz śródtympanalnie lub przeztympanalnie w chorobie Meniere’a.
Kanamycyna jest mieszaniną trzech głównych składników: kanamycyny A (30.4.5) (patrz rys. 30.32.), B i C. Kanamycyna A jest głównym składnikiem kanamycyny.
Kanamycyna jest wytwarzana w procesie fermentacji Streptomyces kanamyceticus i ma taki sam sposób działania jak streptomycyna. Kanamycyna jest wskazana w krótkotrwałym leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez E. coli, gatunki Proteus, E. aerogenes, K. pneumoniae, S. marcescens i gatunki Acinetobacter. Kanamycyna może również wywoływać toksyczność słuchową, a czasami przedsionkową, toksyczność nerkową i blokadę nerwowo-mięśniową.
Amikacyna (30.4.6)-1-N-kanamycyna A (patrz rys. 30.32.) jest pierwszym półsyntetycznym aminoglikozydem otrzymanym z kanamycyny A. Wykazuje ona podobne wskaźniki skuteczności klinicznej jak gentamycyna, a jej potencjał nefrotoksyczności i ototoksyczności jest zbliżony do potencjału innych aminoglikozydów. Należy jednak zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia toksyczności ślimakowej. Ponadto połączenie kosztów leku i toksyczności jest powodem, dla którego amikacyna nie jest szeroko stosowana klinicznie.
Netilmicyna (30.4.7) (patrz rys. 30.32.) jest również półsyntetycznym aminoglikozydem pochodzącym od sisomicyny poprzez 1-N-etylację. Jest ona aktywna wobec większości bakterii Gram-ujemnych i niektórych Gram-dodatnich, w tym wielu szczepów opornych na gentamycynę. Netilmicyna okazała się skuteczna w zakażeniach Gram-ujemnych dróg moczowych, skóry i jej struktur, dolnych dróg oddechowych, a także w zakażeniach wewnątrzbrzusznych, posocznicy i innych różnych zakażeniach. Proponuje się jej stosowanie w zakażeniach krwi wywołanych przez różne bakterie, ale nie wykazano, aby netilmicyna miała istotne zalety w porównaniu z innymi aminoglikozydami i jest droższa. W związku z tym jej potencjalna wartość jest ograniczona. Co więcej, lek ten może powodować zaburzenia czynności nerek, uszkodzenie nerwów lub trwałą utratę słuchu, nawet w zwykłych dawkach.
Tobramycyna (30.4.8) (patrz ryc. 30.32.) jest kolejnym aminoglikozydem, który w porównaniu z gentamycyną ma podobne spektrum działania wobec bakterii Gram-ujemnych, ale większą aktywność wobec gatunków Pseudomonas i jest mniej podatny na nefrotoksyczność. Tobramycyna jest produktem fermentacji aktynomycete Streptomyces tenebrarius. Buliony fermentacyjne składają się zazwyczaj z pożywek do hodowli komórkowych, bardzo złożonej matrycy próbki, która zawiera pewną liczbę soli nieorganicznych.
Tobramycyna jest aminoglikozydem z wyboru w leczeniu potwierdzonych zakażeń wywołanych przez gatunki Pseudomonas i zakażeń mieszanych, w tym P. aeruginosa z innymi organizmami. Tobramycyna jest również preferowana w początkowym, nagłym leczeniu pacjentów, którzy mają lub są zagrożeni rozwojem ciężkich zakażeń związanych z P. aeruginosa. Obecnie tobramycyna jest jedynym antybiotykiem zatwierdzonym przez FDA do leczenia pacjentów z mukowiscydozą o postaci tobramycyny do podawania aerozolowego (roztwór do inhalacji lub proszek do inhalacji).
Aminoglikozydy są silnie działającymi antybiotykami, które wywierają swój wpływ na komórki bakteryjne poprzez zakłócanie procesu translacji, prowadząc do zaburzeń syntezy białek, co zazwyczaj prowadzi do śmierci komórki.
Bakteriobójcza zdolność aminoglikozydów nie została w pełni wyjaśniona. Wiadomo jednak, że lek przyłącza się do ściany komórkowej bakterii i jest wciągany do wnętrza komórki przez poryny błony komórkowej. Po wejściu do komórki, aminoglikozydy wiążą się z miejscem aminoacylowym 16S rybosomalnego RNA w podjednostce 30S rybosomalnego RNA, co prowadzi do błędnego odczytania kodu genetycznego i zahamowania translokacji.