Pomimo, że patofizjologia przewlekłej pokrzywki nie jest w pełni poznana, możliwe jest, że może być w nią zaangażowana dysfunkcja obwodowych skórnych włókien nerwowych. Sugeruje się również, że zespół fibromialgii, wieloobjawowe przewlekłe schorzenie bólowe, może być związany ze zmianami i dysfunkcją obwodowych skórnych włókien nerwowych. Celem pracy było ustalenie, czy u pacjentów z pokrzywką przewlekłą występuje również zespół fibromialgii. Łącznie 126 pacjentów z pokrzywką przewlekłą zostało przebadanych w kierunku zespołu fibromialgii. U niespodziewanie dużej liczby pacjentów (ponad 70%) wystąpił zespół fibromialgii. Analogiczny odsetek dla 50 kontrolnych pacjentów dermatologicznych wynosił 16%, co jest wartością wyższą niż wcześniej publikowane dane dla włoskiej populacji ogólnej (2,2%). Jest możliwe, że dysfunkcyjne skórne włókna nerwowe pacjentów z zespołem fibromialgii mogą uwalniać neuropeptydy, które z kolei mogą indukować rozszerzenie mikronaczyń skórnych i wynaczynienie osocza. Ponadto, niektóre neuropeptydy mogą sprzyjać degranulacji komórek tucznych, które stymulują zakończenia nerwowe, zapewniając w ten sposób dodatnie sprzężenie zwrotne. Przewlekła pokrzywka może być więc u wielu chorych postrzegana jako konsekwencja zespołu fibromialgii. Spekulatywnie, neuropatia skóry (zespół fibromialgii) może wyzwalać neurogenne zapalenie skóry (pokrzywka przewlekła). Key words: chronic urticaria; fibromyalgia syndrome; neuropathic pain; neuropeptides; mast cells; skin nerve fibres.
(Accepted February 16, 2009.)
Acta Derm Venereol 2009; 89: 389-392.
Claudio Torresani, Section of Dermatology, Department of Surgical Sciences, University of Parma, Via Gramsci, 14, IT-43100 Parma, Italy. E-mail: [email protected]
Pokrzywkę uważa się za „przewlekłą”, jeśli epizody utrzymują się dłużej niż 6 tygodni. Pokrzywka przewlekła (CU) występuje jako kliniczna manifestacja mechanizmów immunologicznych i zapalnych lub może być idiopatyczna (1). Chociaż patofizjologia CU jest w dużej mierze nieznana, istnieją dowody na udział nerwów obwodowych w patofizjologii, ponieważ stwierdzono, że niektóre neuropeptydy są zwiększone w CU, a polimodalne i chemowrażliwe małe skórne włókna nerwowe biorą udział w zapaleniu skóry (2). W rzeczywistości, po ich uwolnieniu, neuropeptydy działają na docelowe komórki skóry, powodując rumień, obrzęk, hipertermię i świąd, co wskazuje na istnienie sieci komunikacyjnej pomiędzy skórnymi nerwami czuciowymi a komórkami immunologicznymi skóry podczas zapalenia skóry (przegląd w (3)). W szczególności sugeruje się, że sieć neuroimmunologiczna pomiędzy skórnymi nerwami czuciowymi a docelowymi efektorowymi komórkami skóry łączy dysfunkcje obwodowego układu nerwowego z patogennymi zdarzeniami w alergicznych zapalnych chorobach skóry (4).
Zespół fibromialgii (FMS) jest przewlekłym, uogólnionym stanem bólowym z charakterystycznymi punktami tkliwymi w badaniu fizykalnym, któremu często towarzyszy szereg objawów towarzyszących, takich jak zaburzenia snu, zmęczenie, ból głowy, zespół jelita drażliwego i zaburzenia nastroju (przegląd w (5-7)). Chociaż patofizjologia FMS jest złożona, obecnie jest oczywiste, że rola nerwów obwodowych w FMS jest znacznie większa niż wcześniej sądzono (przegląd w (7)). Faktycznie, sugeruje się, że FMS reprezentuje zespół bólu neuropatycznego (8, 9), ponieważ ból neuropatyczny został zdefiniowany jako „ból zapoczątkowany lub spowodowany przez pierwotną zmianę lub dysfunkcję układu nerwowego” (10), a głównym stanem bólowym, który może odzwierciedlać taką dysfunkcję układu nerwowego jest FMS (9). Co znamienne, FMS został ostatnio zaproponowany jako stan dysfunkcji zstępujących, antynocyceptywnych szlaków, ponieważ biopsje skóry u pacjentów z FMS nie tylko wykazały specyficzne receptory i charakterystyczne wyniki mikroskopii elektronowej, ale także zwiększoną reakcję odruchu aksonalnego na bodźce mechaniczne i chemiczne oraz niższy próg odruchu wywołanego kapsaicyną (7), a wyniki te sugerują zwiększone neurogenne zapalenie. Rzeczywiście, skórne czuciowe włókna C mogą inicjować neurogenne zapalenie (11), a skóra w FMS jest miejscem takiego neurogennego zapalenia (12-15).
W związku z tym, ponieważ skórne włókna nerwowe mogą być zmienione zarówno w zapaleniu skóry, w tym w CU, jak i w FMS, celem obecnego badania było sprawdzenie, czy pacjenci z CU są również dotknięci FMS.
PATENCI I METODY
W sumie 126 pacjentów (40 mężczyzn, 86 kobiet; średnia wieku 47,2 lat, zakres wieku 24-68 lat) z CU zostało kolejno włączonych do badania w ciągu 3 lat od stycznia 2002 do grudnia 2004.
Grupa kontrolna
50 pacjentów (15 mężczyzn, 35 kobiet; średnia wieku 38,8 lat, zakres wieku 20-63 lata) zostało włączonych do badania jako grupa kontrolna. Grupę kontrolną stanowili kolejni pacjenci dermopatyczni z różnymi chorobami skóry, innymi niż CU. W celu ustalenia częstości występowania FMS w takiej grupie kontrolnej, pacjenci byli oceniani pod kątem FMS przy użyciu tych samych kryteriów i tych samych badaczy, co w grupie CU.
Badania
Pacjentów pytano o osobisty i rodzinny wywiad w kierunku atopii, a także o specyficzny wywiad w kierunku CU, z uwzględnieniem leków, pokarmów, inhalantów, ukąszeń owadów lub innych możliwych czynników sprawczych. Dodatkowo podawano kwestionariusz skierowany do chorych na CU, mający na celu identyfikację możliwych czynników etiologicznych. Przeprowadzono badania hematologiczne i instrumentalne wykonywane zwykle w przypadku CU, w tym testy pokrzywkowe i test surowicy autologicznej.
Wszyscy pacjenci byli również badani pod kątem FMS. Przeszkoleni egzaminatorzy przeprowadzili ustrukturyzowane wizyty, podczas których badanych pytano o objawy mięśniowo-szkieletowe i cechy socjodemograficzne, a także poddawano standaryzowanemu badaniu fizykalnemu, w tym analizie punktów czucia, Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ), lokalizacji i natężenia bólu oraz zmęczenia i skarg na sen. Diagnozę FMS postawiono zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego (ACR) z 1990 roku (5).
WYNIKI
Osiemdziesiąt dziewięć spośród 126 pacjentów z CU (70,6%) miało również FMS. W porównaniu z częstością występowania FMS we włoskiej populacji ogólnej (2,2%) (16), analiza χ2 takiej częstości występowania FMS w populacji CU dała statystycznie wysoce istotny wynik (p < 0,0001).
Jeśli chodzi o grupę kontrolną, 8 (16%) z 50 pacjentów kontrolnych miało FMS; tylko jeden z tych 8 pacjentów był wcześniej znany jako dotknięty FMS. Chociaż ten odsetek (16%) w grupie kontrolnej był niespodziewanie wysoki w porównaniu z włoską populacją ogólną (2,2%), przy porównaniu częstości występowania FMS w populacji CU (70,6%), wystąpiła wysoce znacząca różnica (p < 0,0001).
Na 89 pacjentów z FMS w grupie CU składało się 68 kobiet i 21 mężczyzn. Tylko 15 z nich wiedziało o tym, że ma FMS, podczas gdy u pozostałych 74 zdiagnozowano FMS w momencie przeprowadzania obecnego badania. Co intrygujące, u wszystkich tych pacjentów z FMS objawy, zwłaszcza ból i sztywność, poprzedziły wystąpienie CU: konkretnie, FMS rozpoczęło się 15,4 ± 7,3 roku (średnia ± odchylenie standardowe (SD)) przed rozpoczęciem obecnego badania, podczas gdy CU rozpoczęło się 8,3 ± 2,4 miesiąca wcześniej.
Badania hematologiczne i instrumentalne dały ogólnie negatywne wyniki. Osiemnastu pacjentów wykazywało jednak wysokie miano przeciwciał anty-streptokokowych (9 z nich miało ziarniniaki zębopochodne). Żaden z nich nie miał FMS. U dwóch pacjentów, którzy nie mieli FMS, stwierdzono gammopatię monoklonalną. Czterdziestu dwóch pacjentów miało pozytywny wynik testu na surowicę autologiczną: 34 z nich (80,95%) miało również FMS, podczas gdy tylko 8 było FMS-negatywnych.
Zaobserwowano trzy rodzaje współzachorowalności: (i) jedna kobieta miała chłoniaka Hodgkina; (ii) jeden mężczyzna miał gruczolakoraka prostaty; (iii) 27 pacjentów (21,4% całej kohorty), wszyscy płci żeńskiej i FMS-dodatni, mieli autoimmunologiczne zapalenie tarczycy: 6 z nich miało również cukrzycę typu 1, jeden miał bielactwo, a jeden zespół toczniopodobny.
Dane dla pacjentów z zespołem przewlekłej pokrzywki/fibromialgii
Stosunek kobiet do mężczyzn w grupie 89 pacjentów z CU/FMS wynosił 3,2:1, w porównaniu z 0,9:1 w grupie 37 pacjentów z CU wolnych od FMS. Dane te są zgodne z opublikowanymi danymi pokazującymi, że pacjenci z FMS to głównie kobiety (5), podczas gdy stosunek kobiet do mężczyzn wynosi około 1:1 u pacjentów z CU (1). Grupa pacjentów z FMS była młodsza (średnia wieku 35,8 lat, przedział wiekowy 24-46 lat) niż grupa pacjentów z CU (średnia wieku 47,2 lat, przedział wiekowy 32-68 lat).
Jeśli chodzi o ocenę bólu, przeprowadzono ustrukturyzowane wizyty, podczas których badanych poddano standaryzowanemu badaniu fizykalnemu. Badanie punktów tkliwych wyglądało następująco: 51 pacjentów (57,3%), 39 kobiet i 12 mężczyzn, wykazywało ból tylko w 11 punktach; 25 pacjentów (28,1%), 16 kobiet i 9 mężczyzn, wykazywało ból w 11-15 punktach; 13 pacjentów (14,6%), wszystkie kobiety, wykazywało ból w 15-18 punktach.
Oba kryteria FMS były spełnione (5) u wszystkich pacjentów z FMS.
Dane dla grupy kontrolnej/pacjentów z zespołem fibromialgii
Charakterystyka 8 pacjentów kontrolnych z FMS była następująca: 2 kobiety, w wieku 56 i 75 lat, z prurigo nodularis; 2 kobiety, w wieku 26 i 34 lat, z uogólnionym świądem; 2 kobiety, w wieku 25 i 27 lat, z trądzikiem pospolitym; jeden mężczyzna, w wieku 42 lat, z liszajem płaskim; i jeden mężczyzna, w wieku 29 lat, z rogowaceniem łojotokowym.
DISCUSSION
Prezentowane badanie pokazuje, że przytłaczająca subpopulacja (ponad 70%) pacjentów z CU ma również FMS. Tak wysoki odsetek był niespodziewany, ponieważ ogólna częstość występowania FMS wynosi tylko 2,2% w całej populacji włoskiej (16).
Podobnie, niespodziewanie wysoka subpopulacja kontrolnych pacjentów z chorobami skóry innymi niż CU również miała FMS. Istnieją co najmniej dwa hipotetyczne wytłumaczenia tego wyniku. Po pierwsze, wzięto pod uwagę tylko 50 kolejnych pacjentów dotkniętych różnymi chorobami skóry, a tak niska liczba może nie odzwierciedlać całej populacji pacjentów z dermopatią. Po drugie, nie tylko CU, ale także inne choroby skóry, zwłaszcza zapalne, mogą być związane z neurogennym zapaleniem. Hipoteza ta jest obecnie badana w naszym laboratorium.
Wysoki odsetek zarówno pacjentów z CU (74 z 89), jak i pacjentów z grupy kontrolnej (7 z 8) nie wiedział wcześniej, że cierpi również na FMS. Naszym zdaniem fakt ten może być związany z niedocenianiem FMS przez lekarzy, co ma kilka możliwych wytłumaczeń. Po pierwsze, mogą oni nie wiedzieć o istnieniu FMS. Po drugie, mogą wiedzieć o FMS, ale uważać, że nie powinno być ono traktowane jako rzeczywista jednostka chorobowa. Po trzecie, mogą akceptować realność FMS, ale uważać, że FMS jest raczej zaburzeniem psychosomatycznym niż chorobą fizyczną. Współwystępowanie FMS i zapalnej choroby skóry nie jest być może aż tak zaskakujące. W rzeczywistości wiadomo już, że FMS jest istotny u pacjentów dotkniętych łuszczycą lub toczniem rumieniowatym układowym (17, 18). Co więcej, częstość występowania chorób autoimmunologicznych jest bardzo wysoka, zarówno w populacjach dotkniętych CU (19, 20), jak i FMS (13, 21).
Na razie nie jest znana wspólna ścieżka patofizjologiczna wyjaśniająca związek kliniczny CU i FMS. Kusząca jest jednak hipoteza, że związek ten może być przypisany skórnym mechanizmom neurogennym generującym zapalenie skóry. Po pierwsze, skórne włókna nerwowe są zmienione u pacjentów z FMS; z kolei zmienione nerwy FMS mogą uwalniać peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) i substancję P (SP), o których wiadomo, że są zwiększone w skórze CU, wraz z neurokininą A (NKA); CGRP może oddziaływać z receptorem CGRP1 w celu wywołania rozszerzenia tętniczek; SP i NKA mogą oddziaływać z receptorem NKA1 na komórkach śródbłonka żył postkapilarnych, aby spowodować wynaczynienie osocza; ponadto SP może stymulować degranulację komórek tucznych; tryptaza uwalniana ze zdegranulowanych komórek tucznych może rozszczepiać receptor aktywowany proteinazą-2 na błonie plazmatycznej zakończeń nerwowych, co stymuluje uwalnianie CGRP, SP i NKA z zakończeń nerwowych, zapewniając w ten sposób dodatnie sprzężenie zwrotne FMS/CU (22).
Wsparcie dla takiej hipotezy pochodzi z następujących sześciu obserwacji:
– odnotowano szereg identyfikowalnych elektronowo-mikroskopowo zmian w obrębie skórnych włókien nerwowych u pacjentów z FMS (23);
– nerwy z drobnymi niezmielinizowanymi (C-) lub zmielinizowanymi (Aδ-) włóknami unerwiającymi skórę reagują na szereg fizjologicznych i patologicznych, zarówno zewnętrznych, jak i endogennych, bodźców, gwałtownie uwalniając aktywne neuropeptydy do mikrośrodowiska skórnego, wywołując w ten sposób skórny stan zapalny (2);
– między skórnymi włóknami nerwowymi a komórkami tucznymi mogą istnieć bezpośrednie kontakty, jak wynika z badań mikroskopii elektronowej (24), a adhezję między takimi komórkami zapewnia „synaptyczna cząsteczka adhezyjna komórek” (SynCAM) (25), mianowicie SynCAM wyrażona przez nerw bezpośrednio wiąże SynCAM wyrażoną przez komórkę tuczną;
– nerwy zapalne są odpowiedzialne za aktywację mastocytów (26, 27);
– neuropeptydy mogą zarówno wyzwalać uwalnianie z mastocytów mediatorów istotnych dla zapalenia skóry, takich jak histamina, tryptaza, chymaza, czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) (28), jak i sprzyjać rozwojowi CU (29);
– mastocyty są natomiast kluczowymi komórkami podtrzymującymi ból neuropatyczny (7, 13), a FMS jest, jak wspomniano wyżej, zespołem bólu neuropatycznego (8, 9).
Podsumowując, większość pacjentów z CU ma również FMS, a takie skojarzenie może być postrzegane jako rodzaj neuropatycznego zapalenia skóry.
.