Czym jest glutaminian?
Glutaminian jest najobficiej występującym neuroprzekaźnikiem w naszym mózgu i centralnym układzie nerwowym (OUN). Jest on zaangażowany w praktycznie każdą główną funkcję mózgu o charakterze pobudzającym. Podczas gdy pobudzenie ma bardzo specyficzne znaczenie w neuronauce, w kategoriach ogólnych, neuroprzekaźnik pobudzający zwiększa prawdopodobieństwo, że neuron, na który działa, będzie miał potencjał czynnościowy (zwany również impulsem nerwowym). Kiedy pojawia się potencjał czynnościowy, mówi się, że nerw się zapala, przy czym zapłon, w tym przypadku, jest nieco podobny do zakończenia obwodu elektrycznego, który pojawia się, gdy włącznik światła jest włączony. Wynikiem odpalania neuronów jest to, że wiadomość może być rozprzestrzeniana w całym obwodzie neuronalnym. Szacuje się, że ponad połowa wszystkich synaps w mózgu uwalnia glutaminian, co czyni go dominującym neuroprzekaźnikiem używanym do komunikacji w obwodzie neuronalnym.
Glutaminian jest również metabolicznym prekursorem dla innego neuroprzekaźnika zwanego GABA (kwas gamma-aminomasłowy). GABA jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym w ośrodkowym układzie nerwowym. Inhibicyjne neuroprzekaźniki są zasadniczo odwrotną stroną medalu – zmniejszają prawdopodobieństwo, że neuron, na który działają, zapali się.
Co robi glutaminian?
W mózgu grupy neuronów (komórek nerwowych) tworzą obwody neuronalne w celu wykonywania określonych funkcji na małą skalę (np. tworzenie i odzyskiwanie pamięci). Te obwody neuronalne łączą się ze sobą, tworząc duże sieci mózgowe, które realizują bardziej złożone funkcje (np. słuch, wzrok, ruch). Aby poszczególne komórki nerwowe mogły współpracować w ramach tych sieci, konieczna jest komunikacja między nimi, a jednym ze sposobów, w jaki jest ona realizowana, są chemiczne cząsteczki komunikacyjne zwane neuroprzekaźnikami. Glutaminian odgrywa znaczącą rolę w obwodach neuronalnych związanych z plastycznością synaptyczną – zdolnością do wzmacniania lub osłabiania sygnalizacji między neuronami w czasie, aby kształtować uczenie się i pamięć. Jest on głównym graczem w podzbiorze plastyczności zwanym długotrwałym potencjałem (LTP).
Mózg nie hoduje nowych neuronów, aby przechowywać wspomnienia. Wzmacnia on połączenia między istniejącymi neuronami. Ten proces nazywa się długotrwałym potencjałem (LTP).
Z powodu tych i innych ról, układ glutamatergiczny jest najważniejszy dla szybkiej sygnalizacji i przetwarzania informacji w sieciach neuronalnych. Sygnalizacja glutaminianowa jest krytyczna w regionach mózgu, w tym w korze mózgowej i hipokampie, które są fundamentalne dla funkcji poznawczych. Receptory glutaminianu są szeroko wyrażone w całym OUN, nie tylko w neuronach, ale także w komórkach glejowych.
Ponieważ jest to główna cząsteczka promująca pobudzenie neuronów, glutaminian jest głównym mediatorem poznania, emocji, informacji sensorycznych i koordynacji ruchowej, i jest powiązany z aktywnością większości innych systemów neuroprzekaźników (np. dopaminy, acetylocholiny, serotoniny, itd.). Jednak glutaminian nie jest cząsteczką, której „więcej znaczy lepiej”. Komunikacja glutamatergiczna wymaga, aby odpowiednie stężenia glutaminianu były uwalniane we właściwych miejscach przez niewielki okres czasu. Mniejsze stężenie powoduje słabą komunikację. Więcej niż to może być neurotoksyczne i może uszkodzić neurony i sieci neuronowe.
Neuroprzekaźnik glutaminian i zasada Goldilocksa
Sygnalizacja glutaminianowa jest przykładem tego, co czasami określa się mianem „zasady Goldilocksa”. W bajkowej opowieści, Goldilocks smakuje trzy różne miski owsianki. Pierwsza z nich jest zbyt zimna, druga zbyt gorąca, a trzecia ma odpowiednią temperaturę. Ta koncepcja „odpowiedniej ilości” ma szerokie zastosowanie, również w kognitywistyce.
W naukach kognitywnych zasada ta może odnosić się do procesu, w którym ten sam neuroprzekaźnik (lub lek) może mieć zarówno właściwości antagonistyczne (hamujące), jak i agonistyczne (pobudzające). Może również odnosić się do sytuacji, w których zbyt mała lub zbyt duża stymulacja przez tę samą cząsteczkę sygnalizującą jest powiązana z nieoptymalną wydajnością, ale pewna kwota środkowa wytwarza zdrowe reakcje.
Podczas myślenia o rzeczach, które podążają za Zasadą Goldilocksa ważne jest, aby unikać myślenia czarno-białego lub dobrego/złego. Kluczową rzeczą, na której należy się skupić, jest to, że istnieje odpowiednia ilość, często zakres, w którym uzyskuje się najlepsze wyniki.
Glutaminian działa zgodnie z zasadą Goldilocksa. Zbyt małe pobudzenie glutaminianu może skutkować trudnościami w koncentracji lub wyczerpaniem umysłowym. Ale zbyt duża ilość może spowodować ekscytotoksyczność, która może uszkodzić komórki nerwowe (neurony).
Synteza glutaminianu, sygnalizacja i oczyszczanie
Neuroprzekaźniki mają kilka cech wspólnych. Pierwszą z nich jest to, że są one syntetyzowane (tzn. wytwarzane lub tworzone) w neuronach. Po tym, są one przenoszone do obszarów w pobliżu końca neuronów (pęcherzyki synaptyczne w pobliżu terminalnego końca komórek nerwowych), gdzie są przechowywane aż do potrzeby. Dzieje się to w ramach przygotowania do sygnalizacji, która polega na uwolnieniu neuroprzekaźnika z neuronu wysyłającego wiadomość do przestrzeni między neuronami (szczeliny synaptycznej), aby mógł on aktywować (tj. związać się z) receptory w neuronach odbierających wiadomość. Po wysłaniu tego sygnału przestrzeń między neuronami jest oczyszczana, aby mogła być gotowa do wysłania następnego komunikatu. Osiąga się to poprzez wchłonięcie neuroprzekaźnika do komórki, aby mógł być ponownie wykorzystany (recykling), i/lub poprzez degradację (rozłożenie i unieszkodliwienie) neuroprzekaźnika w przestrzeni poza komórkami. Przyjrzyjmy się, jak te procesy zachodzą w przypadku glutaminianu.
Glutaminian nie przekracza bariery krew-mózg i musi być syntetyzowany w neuronach z cząsteczek bloku budulcowego (tj. prekursorów), które mogą dostać się do mózgu. W mózgu glutamina jest podstawowym budulcem dla glutaminianu. Najbardziej rozpowszechniona ścieżka biosyntezy syntetyzuje glutaminian z glutaminy przy użyciu enzymu zwanego glutaminazą.
Glutamina jest najobficiej występującym z dwudziestu aminokwasów, które organizm wykorzystuje do budowy białek. Może być produkowana w organizmie (dlatego jest skategoryzowana jako nieistotna). Większość glutaminy jest wytwarzana i przechowywana w mięśniach. W pewnych okolicznościach, takich jak silny stres, organizm może potrzebować jej więcej niż jest w stanie wytworzyć. To spowodowało, że wielu naukowców uważa glutaminę za aminokwas warunkowo niezbędny. Jest to jeden z niewielu aminokwasów, które mogą bezpośrednio przekroczyć barierę krew-mózg, więc pula glutaminy w mięśniach może być wykorzystana do wspierania mózgu.
Bariera krew-mózg działa trochę jak portier, wybierając to, co wchodzi (jak składniki odżywcze) i wychodzi (jak produkty odpadowe metabolizmu) z mózgu. Chroni również mózg przed wejściem potencjalnie szkodliwych rzeczy (takich jak bakterie).
Glutaminian może być również wytwarzany z glukozy poprzez ścieżkę metaboliczną, która rozpoczyna się od konwersji glukozy do pirogronianu (proces zwany glikolizą). Pirogronian następnie ulega eterowi w cyklu kwasu trójkarboksylowego (TCA) (zwanym również cyklem Krebsa lub cyklem kwasu cytrynowego). W cyklu TCA powstaje wiele ważnych produktów pośrednich. Jednym z tych półproduktów jest α-ketoglutaran (α-KG). α-KG może być użyty do produkcji glutaminianu. Za tę reakcję odpowiedzialny jest enzym zwany dehydrogenazą glutaminianową, który jako koenzym wykorzystuje witaminę B3 (NAD+). Ten sam enzym może przekształcić glutaminian z powrotem w α-KG. Dzięki temu enzymowi, glutaminian i α-KG mogą być stale przekształcane w siebie nawzajem. Ta dynamiczna równowaga jest kluczowym punktem przecięcia między szlakami anabolicznymi i katabolicznymi i pozwala organizmowi na przesunięcie zasobów w dowolnym kierunku, który jest wymagany.
Neuroprzekaźniki, w tym glutaminian, przekazują informacje z jednego neuronu (nadawcy wiadomości) do innych „docelowych” neuronów (odbiorców wiadomości) w obrębie obwodów neuronalnych. Po syntezie, glutaminian jest transportowany do pęcherzyków synaptycznych przez pęcherzykowe transportery glutaminianu. Ten transport (i przechowywanie) ma miejsce w neuronie wysyłającym wiadomość w oczekiwaniu na potrzebę wysłania wiadomości glutaminianu w przyszłości. Glutaminian jest przechowywany w tych pęcherzykach do momentu, gdy impuls nerwowy spowoduje uwolnienie glutaminianu do szczeliny synaptycznej (tj. przestrzeni między neuronami) i rozpocznie proces sygnalizacji za pośrednictwem receptora.
Oszacowano, że około 99,99% całego glutaminianu w mózgu jest przechowywane wewnątrz komórek (wewnątrzkomórkowo). Wewnątrzkomórkowy glutaminian jest nieaktywny. To tylko glutaminian w przestrzeni zewnątrzkomórkowej między komórkami powoduje pobudzenie.
Neurony z białkami receptora glutaminianu (tj. odbiorniki komunikatów glutaminianu) reagują na glutaminian w szczelinie synaptycznej. Istnieją dwa ogólne typy receptorów glutaminianu. Jeden typ nazywany jest receptorami jonotropowymi: Wiązanie glutaminianu z tymi receptorami umożliwia wejście jonów (tj. naładowanych elektrycznie minerałów, takich jak sód lub wapń) do komórki. Istnieją trzy klasy jonotropowych receptorów glutaminianu: (1) N-metylo-D-asparaginian (NMDA), (2) kwas α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowy (AMPA) oraz (3) receptory kainianowe.
Drugi rodzaj receptorów jest związany z cząsteczkami, które aktywują wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne po związaniu glutaminianu. Są one nazywane receptorami sprzężonymi z białkiem G lub receptorami metabotropowymi. Metabotropowe receptory glutaminianu (mGluR) modulują transmisję synaptyczną (tj. komunikację neuronalną) poprzez regulację aktywności szerokiej gamy kanałów jonowych, w tym jonotropowych receptorów glutaminianu, jak również receptorów dla innych neuroprzekaźników.
Następną fazą neurotransmisji jest oczyszczanie. Sygnalizacja opiera się na względnych zmianach, a nie na absolutnych ilościach. W cichym pomieszczeniu ludzkie ucho może wykryć szept. W głośnym klubie nocnym, może nie usłyszeć krzyku. Neuroprzekaźniki działają na podobnej zasadzie. Krótkie wybuchy glutaminianu wywołują reakcje. Jednak, aby najlepsza reakcja wystąpiła przy najmniejszej ilości glutaminianu, przestrzeń między neuronami musi być odpowiednikiem cichego pokoju. Glutaminian działa również zgodnie z zasadą Goldilocks – zbyt mała ilość sygnalizacji w sieciach neuronowych jest słaba, ale zbyt duża może być neurotoksyczna. Z tych powodów glutaminian w przestrzeni zewnątrzkomórkowej między neuronami musi być stale usuwany.
Usuwanie neuroprzekaźnika jest zazwyczaj połączeniem (1) transportu części neuroprzekaźnika z powrotem do komórek i (2) inaktywacji neuroprzekaźnika, który pozostał unoszący się w przestrzeni między komórkami. Podczas gdy pierwszy z tych procesów dotyczy glutaminianu, w przestrzeni zewnątrzkomórkowej nie ma systemu enzymatycznej inaktywacji glutaminianu. Oznacza to, że glutaminian może oddziaływać ze swoimi receptorami w sposób ciągły, dopóki nie ulegnie dyfuzji lub nie zostanie pobrany przez transportery komórkowe w celu ponownego użycia/recyklingu.
Ponieważ w przestrzeniach między komórkami nerwowymi nie ma systemów enzymatycznych do inaktywacji glutaminianu, ważne jest, aby wspierać komórki nerwowe przed nadmiernym pobudzeniem glutaminianem. Astrocyty zapewniają część tego wsparcia.
Niektóry glutaminian może być pobierany do neuronów. Odbywa się to za pomocą transporterów aminokwasów pobudzających (tj. transporterów glutaminianu), ale duża część uwolnionego glutaminianu jest pobierana przez rodzaj komórek glejowych zwanych astroglejami lub astrocytami. Astroglej otacza synapsy i odgrywa ważną rolę w takich obszarach, jak naprawa układu nerwowego, wsparcie metaboliczne neuronów i oczyszczanie neuroprzekaźników. Połączenie neuronów i wspierających je astroglejów jest odpowiedzialne za opróżnienie szczeliny synaptycznej z glutaminianu, aby wyłączyć sygnał i zresetować system do generowania i propagacji kolejnego sygnału glutaminianowego. W tej roli oczyszczającej, astroglej działa w celu ochrony neuronów przed ekscytotoksycznością glutaminianu.
Od momentu pobrania glutaminianu przez astrocyty, reaguje on z amoniakiem tworząc glutaminę poprzez aktywność syntetazy glutaminy. Glutamina jest następnie eksportowana do płynu pozakomórkowego, gdzie jest pobierana przez neurony, rozpoczynając ponownie proces syntezy glutaminianu. Ta sekwencja zdarzeń określana jest mianem cyklu glutaminian-glutamina: To właśnie w ten sposób układ nerwowy zapewnia, że utrzymuje odpowiednią podaż glutaminianu.
Glutaminian i długotrwałe potencjały
Glutaminian, i jego receptory, są centralnymi elementami w tworzeniu i odzyskiwaniu pamięci ze względu na ich rolę w kluczowym mechanizmie komórkowym pamięci i uczenia się zwanym długotrwałym potencjałem (LTP).
LTP jest formą plastyczności synaptycznej, terminu, który odnosi się do procesów biochemicznych, poprzez które synapsy reagują na wzorce aktywności, albo przez wzmocnienie w odpowiedzi na zwiększoną aktywność, albo przez osłabienie w odpowiedzi na zmniejszoną aktywność. LTP jest trwałym, wzmacniającym komponentem plastyczności. Jest to jeden z głównych mechanizmów komórkowych, które leżą u podstaw tego, jak mózg koduje wspomnienia.
LTP występuje w wielu regionach mózgu zaangażowanych w procesy pamięciowe, w tym w neocortex, amygdala i striatum, ale to w hipokampie jest najszerzej badany. Różne obszary mózgu mogą mieć różne mechanizmy molekularne LTP, ale ogólnie rzecz biorąc sygnalizacja glutaminianowa odgrywa największą rolę.
Uczenie się i pamięć są uważane za zasadniczo asocjacyjne. Oznacza to, że jesteśmy w stanie przywołać nowe informacje lepiej, jeśli skojarzymy je z czymś, co już znamy. Sygnalizacja glutaminianowa ma unikalne właściwości, które pozwalają neuronom na budowanie skojarzeń, więc jest podstawą budowania pamięci.
Uwaga: W następnych kilku paragrafach zagłębimy się bardziej szczegółowo w mechanizmy, które pozwalają na koincydencję synaptyczną i właściwości asocjacyjne dla czytelników, którzy są zainteresowani. Dla tych, którzy po prostu chcą mieć duży obraz, kluczowym punktem jest to, że glutaminian pozwala neuronom kojarzyć informacje.
Receptor glutaminianowy NMDA jest jednym z najbardziej znaczących pośredników w LTP. Jest on zarówno ligandozależnym (tzn. reaguje na wiązanie chemicznego posłańca – w tym przypadku glutaminianu), jak i zależnym od napięcia kanałem jonowym (tzn. reaguje na zmiany w sygnalizacji elektrycznej). Wiązanie glutaminianu w neuronach wpływa na oba te procesy jednocześnie. Ta unikalna cecha pozwala receptorowi NMDA na (1) wykrywanie koincydencji synaptycznej (tj. jednoczesnej aktywacji neuronu presynaptycznego i postsynaptycznego) oraz (2) posiadanie właściwości asocjacyjnych (tj. zdolność do kojarzenia dwóch zdarzeń na poziomie synaptycznym). W szerszej skali powoduje to, że mózg jest w stanie, poprzez LTP, stale zmieniać obwody neuronalne i większe sieci, gdy uczy się nowych informacji.
Aktywacja neuronu presynaptycznego powoduje uwolnienie glutaminianu, który następnie wiąże się z postsynaptycznymi jonotropowymi receptorami glutaminianowymi-NMDA i AMPA. Przy spoczynkowym potencjale błonowym kanał jonowy receptorów NMDA jest blokowany przez magnez (Mg2+), który uniemożliwia przepływ jonów wapnia (Ca2+) przez kanał. Kiedy dochodzi do prawidłowego naładowania elektrycznego błony komórkowej, blokada Mg2+ zostaje zniesiona i Ca2+ może zostać wpuszczony. Ten proces wycofywania jonów Mg2+ w celu umożliwienia wejścia Ca2+ nazywany jest depolaryzacją błony i jest osiągany poprzez aktywację receptorów AMPA przez glutaminian. Aktywacja receptorów AMPA umożliwia przepuszczalność kanałów jonowych dla napływu sodu (Na+). Napływ ten zmienia właściwości elektryczne błony komórkowej, co powoduje powstanie pobudzającego potencjału postsynaptycznego. Receptor NMDA jest przepuszczalny dla napływu Na+, odpływu potasu (K+) i, co ważne, dla napływu wapnia (Ca2+). Po aktywacji i otwarciu kanałów jonowych NMDA, napływ Ca2+ do neuronu postsynaptycznego (niezbędny krok w LTP) zapoczątkowuje kaskadę zdarzeń biochemicznych, które modyfikują siłę synaptyczną. Poprzez aktywację kinazy białkowej II zależnej od Ca2+/kalmoduliny (CaMKII), Ca2+ sprzyja wprowadzeniu dodatkowych receptorów AMPA do błony postsynaptycznej i zwiększa przewodnictwo ich kanałów. Dodatkowe receptory AMPA zwiększają reaktywność neuronów postsynaptycznych na glutaminian. W konsekwencji, kolejne uwolnienie glutaminianu przez neuron presynaptyczny powoduje większy pobudzający potencjał postsynaptyczny – synapsa stała się silniejsza.
Neuron zmienia się, gdy odpowiada na sygnał glutaminianu. Niektóre z tych zmian sprawiają, że neuron jest bardziej skłonny do reagowania na glutaminian w przyszłości, działając w celu wzmocnienia połączeń między neuronami.
Receptor NMDA jest molekularnym przełącznikiem dla indukcji plastyczności synaptycznej. Jego unikalne właściwości pomagają wyjaśnić niektóre ważne cechy LTP, które pozwalają mu wspierać tworzenie pamięci. Na przykład, aktywacja receptorów NMDA wymaga depolaryzacji postsynaptycznej. Następuje to w wyniku aktywacji receptorów AMPA po uwolnieniu glutaminianu przez neurony presynaptyczne. Ta kombinacja zdarzeń komórkowych zapewnia, że LTP jest indukowana tylko wtedy, gdy komórka presynaptyczna zadziała przed komórką postsynaptyczną (specyficzność czasowa) oraz że LTP jest indukowana tylko w synapsach otrzymujących stymulację (specyficzność wejściowa). Działa to w celu zagwarantowania specyficzności wzmacnianych połączeń.
LTP jest promowany przez wiele szlaków neurobiologicznych, które leżą u podstaw tworzenia i konsolidacji pamięci. Podczas gdy sygnalizacja glutaminianowa jest krytyczna dla LTP, nie działa ona w izolacji. Na przykład, projekcje cholinergiczne (komórki nerwowe, które używają acetylocholiny jako neuroprzekaźnika) do hipokampa wzmacniają glutamatergiczną transmisję synaptyczną i LTP.
Ekscytotoksyczność glutaminianu
Zdawałoby się, że paradoksalnym aspektem neurotransmisji glutamatergicznej jest to, że jest ona niezbędna dla rozwoju i funkcji mózgu, ale również toksyczna, gdy występuje w nadmiarze, efekt znany jako ekscytotoksyczność glutaminianu.
W zdrowym mózgu, prawie cały glutaminian (99.99%) jest przechowywany w komórkach i uwalniany w małych ilościach, gdy jest potrzebny do wytworzenia odpowiedzi sygnalizacyjnej. Ponieważ sygnalizacja jest wydarzeniem opartym na zmianach, neurony i astrocyty opróżniają przestrzeń zewnątrzkomórkową z glutaminianu pomiędzy tymi sygnałami. Jeśli jednak okoliczności spowodują wysoki poziom glutaminianu w szczelinie synaptycznej, może to spowodować nadmierną aktywację receptorów NMDA (tj, zbyt duże pobudzenie glutaminianu).
Ekscytotoksyczność glutaminianu (czasami nazywana burzą glutaminianergiczną) odnosi się do uszkodzenia komórek nerwowych spowodowanego nadmiernym pobudzeniem receptorów NMDA i AMPA przez glutaminian.
Przerwane pobudzenie receptorów NMDA może prowadzić do nadmiernego wprowadzania Ca2+ do neuronów. Nadmierna stymulacja NMDA zwiększa również wewnątrzkomórkowe poziomy Ca2+ poprzez wpływ na mechanizmy homeostazy wapnia w komórkach. Wewnątrzkomórkowe poziomy wolnego wapnia są normalnie utrzymywane na bardzo niskim poziomie w stosunku do poziomów zewnątrzkomórkowych. Nadmierny wzrost wewnątrzkomórkowego poziomu Ca2+ uruchamia szereg procesów uszkadzających komórki, które ostatecznie prowadzą do ich śmierci w procesie zwanym apoptozą. Brak równowagi w poziomie wapnia może aktywować enzymy, które zaburzają integralność i funkcję DNA, błon komórkowych i organelli wewnątrzkomórkowych, zwłaszcza mitochondriów. Wapń może powodować pęcznienie mitochondriów, co prowadzi do uwalniania reaktywnych form tlenu (ROS) i przerwania produkcji energii w komórce (tj. wytwarzania ATP). Procesy te, choć same w sobie szkodliwe, wytwarzają pętle dodatniego sprzężenia zwrotnego, które przyspieszają uszkodzenie komórek, szybko prowadząc do samozniszczenia neuronów przez rozpad białek, powstawanie wolnych rodników i peroksydację lipidów.
Stos sygnalizacji glutaminianowej
Najważniejszym czynnikiem projektowym stosu sygnalizacji glutaminianowej jest promowanie wrażliwości receptora na glutaminian, przy jednoczesnej ochronie przed nadmierną sygnalizacją glutaminianową. Pozostałe czynniki to wsparcie (1) funkcji enzymów biorących udział w syntezie, sygnalizacji i oczyszczaniu glutaminianu oraz (2) endogennych systemów neuroprotekcyjnych.
Ponieważ sygnalizacja glutaminianowa jest zgodna z zasadą Goldilocksa, ważne jest wsparcie endogennych procesów regulacyjnych, które umożliwiają wystąpienie LTP. Oznacza to zapewnienie wsparcia, które pomoże receptorom glutaminianu (takim jak NMDA i AMPA) być lepiej wyposażonymi do wykrywania niskich poziomów glutaminianu, jednocześnie nie reagując przesadnie na wysokie poziomy (tj. odpowiednia ilość odpowiedzi).
Kilka składników odgrywa rolę w promowaniu zrównoważonego sygnalizacji glutaminianu i/lub wspieraniu receptorów. Celastrus paniculatus może być neuroprotekcyjny przeciwko ekscytotoksyczności, prawdopodobnie poprzez modulację aktywności receptorów NMDA.* Huperzine A wydaje się wspierać zrównoważone wiązanie receptorów NMDA i może zapobiegać ekscytotoksyczności glutaminianu poprzez zmniejszenie mobilizacji wapnia wywołanej glutaminianem.* Witamina C i Pyrroloquinoline Quinone (PQQ) mogą wspierać receptory glutaminianu NMDA, co może zapewnić ochronę przed ekscytotoksycznością.* Tauryna może zmniejszać powinowactwo receptorów glutaminianowych NMDA do glicyny, która jest potrzebna do ich aktywacji, jednocześnie indukując LTP.*
W późniejszych fazach LTP wzmocnienie połączeń synaptycznych wymaga wewnątrzkomórkowej transkrypcji genów i syntezy białek. Wejście wapnia do neuronu postsynaptycznego aktywuje cyklazę adenylanową i prowadzi do produkcji cyklicznego AMP (cAMP). cAMP jest drugim posłańcem. Działa on jako ważna cząsteczka sygnalizacyjna wewnątrz komórek. W istocie nasłuchuje on sygnałów hormonalnych, które rejestrują się na zewnątrz komórek (i nie mogą dostać się do środka), a następnie dostarcza te wiadomości do wnętrza komórki. Jednym z takich sygnałów jest cAMP, który aktywuje szlaki sygnałowe prowadzące do pobudzenia translacji mRNA, co podtrzymuje późne LTP. LTP jest również regulowane przez aktywność fosfodiesterazy-4 (PDE4), enzymu, który hydrolizuje cAMP. Wykazano, że zarówno aktywacja cyklazy adenylanowej, jak i inhibicja fosfodiesterazy promują długotrwałe LTP.
cAMP jest przykładem efektu huśtawki w szlaku. Cyklaza adenylanowa jest na jednym końcu, pchając produkcję cAMP w górę, ale PDE4 jest na drugim końcu, pchając go z powrotem w dół. Coleus forskohlii i ekstrakt z karczocha zostały włączone do stosu, aby synergistycznie oddziaływać na plastyczność synaptyczną poprzez wpływ na „push-pull” szlaku cAMP. Forskolina (występująca w Coleus forskohlii) może wywoływać późne LTP poprzez wspieranie aktywności cyklazy adenylanowej, co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP,* podczas gdy karczoch może zwiększać poziom cAMP pośrednio poprzez wpływ na PDE4, dalej zwiększając wewnątrzkomórkowy poziom cAMP.* Ten efekt przyciągania jest dodatkowo wspierany przez kofeinę i teobrominę, które również wywierają wpływ na PDE4.*
Zważywszy na ważną rolę wapnia w mechanizmach LTP, utrzymanie odpowiedniego poziomu wapnia w mózgu jest niezbędne do wzmocnienia synaptycznego. Zawarta witamina B5 w postaci soli wapnia (Pantotenian Wapnia) działa jako pomniejszy dawca wapnia, aby zwiększyć pulę wapnia.* Dostępność wapnia jest wspierana przez witaminę D3 (jako cholekalcyferol), która ułatwia wchłanianie wapnia z diety.*
Inne składniki w naszym stosie, które wspierają aspekty sygnalizacji glutaminianowej obejmują:
(1) Witamina B3 (Niacynamid) jest używana jako koenzym w enzymie dehydrogenazy glutaminianu;*
(2) Karnityna (z Acetylo-L-Karnityny) może wspierać i chronić metabotropowe receptory glutaminianu;*
(3) Neuroadaptogeny, w tym Ginkgo biloba i Rhodiola rosea, mogą chronić neurony przed nadmiernym pobudzeniem glutaminianem;*
(4) Związki neurolipidowe: fosfatydyloseryna i kwas dokozaheksaenowy (DHA) są wykorzystywane w błonach komórkowych i wydają się wspierać zrównoważoną sygnalizację i funkcję receptorów glutaminianu.
Infografika składników odżywczych wspierających neuroprzekaźnictwo glutaminianowe:
Dlaczego powinieneś wspierać szlaki i procesy glutaminianowe?
Glutaminian jest jednym z najważniejszych neuroprzekaźników w mózgu i głównym aktywatorem neuronów. Poprzez wiązanie się z receptorami NMDA i AMPA, glutaminian jest kluczowym elementem w mechanizmach komórkowych, które wspierają pamięć i uczenie się. Ze względu na te i inne role, glutaminian ma kluczowe znaczenie dla rozwoju mózgu i zdolności poznawczych. Ale glutaminian podlega również zasadzie Goldilocksa: nadmierna sygnalizacja glutaminianowa może być neurotoksyczna. W idealnych warunkach zdolności samoregulacyjne mózgu pozwalają mu na „odpowiednią ilość” glutaminianu. Odpowiednie ilości są uwalniane we właściwych miejscach, przez odpowiedni czas. Ale okoliczności nie zawsze są idealne.
Większość z nas może skorzystać z dodatkowego wsparcia w czasach, gdy wymagania są wysokie lub przekraczają nasze możliwości radzenia sobie. Ciało (i mózg nie są inne). Mają one ogromne możliwości adaptacyjne. Ale te możliwości nie są nieskończone. I są bardziej skuteczne, gdy są wspierane.
Wspierając układ glutaminianergiczny, celem jest (1) promowanie optymalizacji ogólnej funkcji mózgu i (2) zapewnienie zasobów odżywczych, które mogą być wykorzystane w razie potrzeby przez podstawowe ścieżki, które leżą u podstaw niezwykłych zdolności mózgu do plastyczności synaptycznej – zdolności do adaptacji i wzmocnienia obwodów neuronalnych i sieci w odpowiedzi na wymagania poznawcze.
Purves, Neuroscience, 5th edition, Sinauer Associates, 2011.
B. Hassel, R. Dingledine, w: S.T. Brady, G.J. Siegel, R.W. Albers, D.L. Price (Eds.), Basic Neurochemistry (Eighth Edition), Academic Press, New York, 2012, pp. 342-366.
Y. Zhou, N.C. Danbolt, J. Neural Transm. 121 (2014) 799-817.
B.S. Meldrum, J. Nutr. 130 (2000) 1007S-15S.
D.E. Featherstone, ACS Chem. Neurosci. 1 (2010) 4-12.
J.Z. Tsien, w: S.T. Brady, G.J. Siegel, R.W. Albers, D.L. Price (Eds.), Basic Neurochemistry (Eighth Edition), Academic Press, New York, 2012, s. 963-981.
R.G.M. Morris, E.I. Moser, G. Riedel, S.J. Martin, J. Sandin, M. Day, C. O’Carroll, Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 358 (2003) 773-786.
H. Wigström, B. Gustafsson, Acta Physiol. Scand. 123 (1985) 519-522.
S.F. Cooke, T.V.P. Bliss, Brain 129 (2006) 1659-1673.
N.R. Carlson, M.A. Birkett, Physiology of Behavior, 12th ed, 2017.
A. Volianskis, G. France, M.S. Jensen, Z.A. Bortolotto, D.E. Jane, G.L. Collingridge, Brain Res. 1621 (2015) 5-16.
M.E. Hasselmo, Curr. Opin. Neurobiol. 16 (2006) 710-715.
S. Ge, J.A. Dani, J. Neurosci. 25 (2005) 6084-6091.
L.P. Mark, R.W. Prost, J.L. Ulmer, M.M. Smith, D.L. Daniels, J.M. Strottmann, W.D. Brown, L. Hacein-Bey, AJNR Am. J. Neuroradiol. 22 (2001) 1813-1824.
I. Mody, J.F. MacDonald, Trends Pharmacol. Sci. 16 (1995) 356-359.
Y. Wang, Z.-H. Qin, Apoptosis 15 (2010) 1382-1402.
S.A. Lipton, Nat. Rev. Drug Discov. 5 (2006) 160-170.
P.B. Godkar, R.K. Gordon, A. Ravindran, B.P. Doctor, J. Ethnopharmacol. 93 (2004) 213-219.
P.B. Godkar, R.K. Gordon, A. Ravindran, B.P. Doctor, Phytomedicine 13 (2006) 29-36.
J.M. Zhang, G.Y. Hu, Neuroscience 105 (2001) 663-669.
H.S. Ved, M.L. Koenig, J.R. Dave, B.P. Doctor, Neuroreport 8 (1997) 963-968.
M.D. Majewska, J.A. Bell, Neuroreport 1 (1990) 194-196.
E. Aizenman, K.A. Hartnett, C. Zhong, P.M. Gallop, P.A. Rosenberg, J. Neurosci. 12 (1992) 2362-2369.
C.Y. Chan, H.S. Sun, S.M. Shah, M.S. Agovic, I. Ho, E. Friedman, S.P. Banerjee, Adv. Exp. Med. Biol. 775 (2013) 45-52.
N. del Olmo, L.M. Suárez, L.M. Orensanz, F. Suárez, J. Bustamante, J.M. Duarte, R. Martín del Río, J.M. Solís, Eur. J. Neurosci. 19 (2004) 1875-1886.
P.V. Nguyen, T. Abel, E.R. Kandel, Science 265 (1994) 1104-1107.
S.T. Wong, J. Athos, X.A. Figueroa, V.V. Pineda, M.L. Schaefer, C.C. Chavkin, L.J. Muglia, D.R. Storm, Neuron 23 (1999) 787-798.
T. Ahmed, J.U. Frey, Neuroscience 117 (2003) 627-638.
S. Navakkode, S. Sajikumar, J.U. Frey, J. Neurosci. 24 (2004) 7740-7744.
M. Barad, R. Bourtchouladze, D.G. Winder, H. Golan, E. Kandel, Proc. Neurosci. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 95 (1998) 15020-15025.
D. Gobert, L. Topolnik, M. Azzi, L. Huang, F. Badeaux, L. Desgroseillers, W.S. Sossin, J.-C. Lacaille, J. Neurochem. 106 (2008) 1160-1174.
B. Xu, X.-X. Li, G.-R. He, J.-J. Hu, X. Mu, S. Tian, G.-H. Du, Eur. J. Pharmacol. 627 (2010) 99-105.
T. Röhrig, O. Pacjuk, S. Hernández-Huguet, J. Körner, K. Scherer, E. Richling, Medicines (Basel) 4 (2017).
S.H. Francis, K.R. Sekhar, H. Ke, J.D. Corbin, Handb. Med. Exp. Pharmacol. (2011) 93-133.
S. Christakos, P. Dhawan, A. Porta, L.J. Mady, T. Seth, Mol. Komórka. Endocrinol. 347 (2011) 25-29.
M. Llansola, S. Erceg, M. Hernández-Viadel, V. Felipo, Metab. Brain Dis. 17 (2002) 389-397.
L. Zhu, J. Wu, H. Liao, J. Gao, X.N. Zhao, Z.X. Zhang, Zhongguo Yao Li Xue Bao 18 (1997) 344-347.
K.S. Cho, I.M. Lee, S. Sim, E.J. Lee, E.L. Gonzales, J.H. Ryu, J.H. Cheong, C.Y. Shin, K.J. Kwon, S.-.H. Han, Phytother. Res. 30 (2016) 58-65.
D.R. Palumbo, F. Occhiuto, F. Spadaro, C. Circosta, Phytother. Res. 26 (2012) 878-883.
J. Gagné, C. Giguère, G. Tocco, M. Ohayon, R.F. Thompson, M. Baudry, G. Massicotte, Brain Res. 740 (1996) 337-345.
X. Wang, X. Zhao, Z.-Y. Mao, X.-M. Wang, Z.-L. Liu, Neuroreport 14 (2003) 2457-2461.