Stosowanie leków wiążących fosforany jest jednym z podstawowych elementów leczenia CKD-MBD („Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder”).1
Od kilkudziesięciu lat wiadomo, że retencja fosforanów, poprzez bezpośrednie i pośrednie mechanizmy, przyczynia się do powstawania i progresji wtórnej nadczynności przytarczyc (SHP) i osteodystrofii nerkowej w przewlekłej chorobie nerek (CKD).1,2 W rzeczywistości retencja fosforanów blokuje wszystkie hormonalne mechanizmy kontrregulacyjne, zwiększa oporność szkieletu na PTH i jest uważana za główny czynnik w fizjopatologii innych zmian endokrynologicznych i systemowych, takich jak zmniejszenie stężenia kalcytriolu, zwiększenie stężenia czynnika wzrostu fibroblastów-23 (FGF-23), zwapnienia w układzie sercowo-naczyniowym, przedwczesne starzenie się i wysoka śmiertelność tych pacjentów.2,3 Z tego powodu fosforan jest uważany za „cichego zabójcę” pacjentów z CKD.4
W konsekwencji, szczególnie u pacjentów dializowanych, ostatnie wytyczne KDIGO podkreślają znaczenie ograniczenia fosforanów w diecie, odpowiedniej dawki dializ oraz stosowania środków wiążących fosforany.2 Dowody na korzystny wpływ diety są ograniczone i niskiej jakości5 , a agresywne ograniczanie fosforanów jest nie tylko trudne, ale może również pogorszyć stan odżywienia pacjenta, równoważąc korzyści wynikające z kontroli fosforu.6 W rzeczywistości stosowanie środków wiążących fosforany pozwoliłoby na bardziej liberalną dietę i zmniejszenie ryzyka niedożywienia.6
Chociaż z definicji wszystkie spoiwa fosforanowe obniżają stężenie fosforanów w surowicy, charakterystyka spoiw fosforanowych (z wapniem, bez wapnia, z metalami, takimi jak magnez, żelazo lub aluminium; polimery), w monoterapii lub w połączeniu, wydaje się warunkować zróżnicowany wpływ na różne aspekty kompleksu CKD-MBD (tj. zwapnienie tętnic, stężenie FGF-23) lub na przeżycie pacjentów dializowanych.7,8 W nowych wytycznych KDIGO 2017 zwiększono stopień dowodów na temat konieczności ograniczenia stosowania preparatów wiążących fosforany zawierających wapń u wszystkich pacjentów z CKD (dowody 2B)2 i ograniczenie to nie dotyczy jedynie chorych z hiperkalcemią, zwapnieniem tętnic, adynamiczną chorobą kości lub pacjentów z utrzymującym się obniżonym stężeniem parathormonu (PTH), jak sugerowano w poprzednich wytycznych. Podobnie, nadal uważa się za uzasadnione ocenianie obecności zwapnień naczyniowych/zastawkowych u pacjentów z CKD w celu ukierunkowania postępowania farmakologicznego.2,9
Środki wiążące: przestrzeganie zaleceń i interakcje farmakologiczne
Nefrolodzy są na ogół świadomi, że pacjenci z CKD, zwłaszcza leczeni nerkozastępczo, muszą przyjmować dużą liczbę leków, a wiele z nich to środki wiążące fosforany w postaci tabletek/kapsułek/saszetek dziennych.10 Jednoczesne podawanie kilku leków temu samemu pacjentowi jest bardzo częste. Mimo że sytuacja ta może być korzystna dla poprawy adherencji terapeutycznej, ma jednak pewne wady, takie jak możliwość wystąpienia interakcji farmakologicznych, zwłaszcza u pacjentów w zaawansowanym wieku lub z przewlekłymi patologiami.
Aspektem, o którym często zapominają nefrolodzy, jest fakt, że spoiwa fosforanowe, ze względu na swoje odmienne właściwości biochemiczne, mogą mieć wyraźny, zróżnicowany wpływ na wchłanianie i skuteczność wielu leków. W rzeczywistości ich jednoczesne podawanie z innymi lekami jest częste, a ich ewentualne implikacje kliniczne mogą być często niezauważane. Dlatego uważamy, że ważne jest, aby poprawić tę praktykę i dokonać przeglądu interakcji farmakologicznych opisanych dla różnych spoiw fosforowych.
Interakcje farmakologiczne
Różny wpływ spoiw fosforanowych na wchłanianie innych leków oznacza interakcję farmakokinetyczną (ogólnie wpływającą na wchłanianie), która różni się od interakcji farmakodynamicznych (wpływających na wiązanie z receptorami lub zmieniających mechanizmy transdukcji sygnału). Istnieje wiele przeglądów i tabel podsumowujących różne efekty stosowania leków wiążących fosforany (dawka, liczba tabletek, działania niepożądane, stężenie wapnia, fosforanów, PTH, FGF-23, a nawet progresja zwapnienia naczyń i/lub przeżywalność/śmiertelność)9; nie ma jednak publikacji, które analizowałyby i porównywały możliwe interakcje lekowe, takie jak te podsumowane na rycinie 1. Można zauważyć, że najwięcej interakcji lekowych obserwuje się w przypadku leków wiążących fosforany zawierających wapń i glin.
Zwiększa ryzyko hiperkalcemii i wtórnej toksyczności farmakologicznej (tj. naparstnicy). W kolorze białym, ani sewelamer ani lantan nie były badane z diuretykami, ale hiperkalcemia nie jest efektem wtórnym.
Brak interakcji (wykazano w badaniach in vitro lub in vivo).
Nieokreślona interakcja.
Nieopisana, ale dająca potencjalny efekt klasy.
Demonstruje brak interakcji również z furosemidem i losartanem.'>
Interakcje farmakologiczne o istotnym znaczeniu nefrologicznym różnych substancji wiążących fosforany dostępnych w Hiszpanii.
# Patrz tekst. Wodorotlenek glinu może zwiększać stężenie kwasu walproinowego (chociaż jego znaczenie kliniczne nie zostało ustalone), a w przypadku chinidyny i digoksyny opisywano zatrucia. Oprócz tych wykazanych, zmniejsza wchłanianie lub zmniejsza stężenie allopurynolu i sukralfatu, NLPZ, karbenoksolonu, chlorpromazyny, epoetyny, ketokonazolu, etambutolu, gabapentyny, izoniazydu, metronidazol, penicylamina, ranitydyna, chlorochina, cykliny, diflunisal, fluorek sodu, glikokortykoidy, kayeksalat, linkozamidy, fenotiazyny i neuroleptyki, cefpodoksym, izoniazyd i nitrofurantoina. Należy wspomnieć o zmniejszeniu wchłaniania kortykosteroidów, choć z wątpliwymi konsekwencjami klinicznymi, jeśli monitoruje się odpowiedź na lek. Wiadomo, że toksyczność zwiększa cytrynian sodu i witamina C. Zwiększają one wydalanie kwasu acetylosalicylowego i mogą zmieniać dystrybucję nadtechnecjanu sodu w badaniach radioobrazowych.
Zmniejszone wchłanianie/zmniejszona skuteczność działania
Zwiększa ryzyko hiperkalcemii i wtórnej toksyczności farmakologicznej (tj.np. naparstnicy). W kolorze białym, ani sewelamer ani lantan nie były badane z diuretykami, ale hiperkalcemia nie jest efektem wtórnym.
Brak interakcji (wykazanych w badaniach in vitro lub in vivo).
Nieokreślona interakcja.
Nieopisana, ale dająca potencjalny efekt klasy.
Demonstruje brak interakcji również z furosemidem i losartanem.
Wiązania fosforanowe na bazie wapniaWęglan wapnia (Mastical®, Caosina®)
Węglan wapnia może modyfikować wchłanianie różnych leków, dlatego powinny być one podawane co najmniej 2h przed lub 4-6h po zastosowaniu wiązania. Poza wymienionymi, należy zwrócić uwagę na inne antybiotyki, takie jak neomycyna, chloramfenikol i fosfomycyna, kortykosteroidy systemowe, fenytoinę, barbiturany, leki zobojętniające zawierające sole glinu, cholestyraminę, cynk, fluorki i sole żelaza.11,12 Ta ostatnia interakcja jest istotna, aby uniknąć łączenia powszechnie stosowanych wapniowych spoiw fosforanowych8 ze spoiwami zawierającymi żelazo. Podobnie jak w przypadku innych środków wiążących należy pamiętać, że skuteczność lewotyroksyny może być zmniejszona przez jednoczesne stosowanie środków wiążących wapń. Oznacza to, że podawanie węglanu wapnia i lewotyroksyny powinno być oddzielone od siebie o co najmniej 4 godziny.13
Kolejną interakcją, którą należy wziąć pod uwagę, tym razem o charakterze farmakodynamicznym, jest to, że hiperkalcemia może zwiększać toksyczność naparstnicy (digoksyny), a tiazydowe leki moczopędne zmniejszają wydalanie wapnia z moczem, dlatego istnieje zwiększone ryzyko hiperkalcemii podczas jednoczesnego stosowania leków wiążących fosforany zawierających wapń. Podobnie, jednoczesne leczenie pochodnymi witaminy D i/lub lekami lub składnikami pokarmowymi zawierającymi wapń (mleko) może sprzyjać hiperkalcemii i zespołowi mleczno-alkalicznemu. Ponadto, spożywanie dużych ilości wapnia może powodować wytrącanie się żółci i kwasów tłuszczowych w postaci mydeł, które mogą zmieniać wchłanianie kwasu ursodezoksycholowego i chenodezoksycholowego, a także tłuszczów i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach.12,13
Octan wapnia (octan wapnia Royen®, RenaCare®)
Tak jak wspomniano w przypadku węglanu wapnia, podawanie octanu wapnia z niektórymi lekami może zmieniać ich wchłanianie lub sprzyjać ich toksyczności poprzez hiperkalcemię. Oprócz informacji przedstawionych w tabeli, należy podkreślić słabo poznany wpływ na osłabienie skuteczności antagonistów wapnia.14 Pomimo faktu, że retrospektywne badanie farmakoepidemiologiczne mówiło o niewielkim lub żadnym wpływie octanu wapnia na wchłanianie lewotyroksyny,15 najnowsze dane sugerują, że pacjenci z niedoczynnością tarczycy powinni być ostrzeżeni o przyjmowaniu dawki lewotyroksyny wyraźnie oddzielonej od preparatów zawierających wapń.16
Połączenie octanu wapnia/węglanu magnezu (Osvaren®)
Połączenie octanu wapnia/węglanu magnezu może zmieniać wchłanianie niektórych leków zawartych w tabeli, dlatego nie należy ich przyjmować w ciągu 2h przed lub 3h po podaniu leku wiążącego fosforany.17 Poza zmniejszeniem wchłaniania cefuroksymu, cefpodoksymu lub nitrofurantoiny opisano również interakcję z wchłanianiem cynku, fluorków i halofantryny przeciwmalarycznej.17 Podobnie spożycie magnezu może wpływać na wchłanianie żelaza, częstego suplementu zawartego w polimedykacji pacjenta z CKD. Octan wapnia/węglan magnezu może również powodować hipermagnezemię, dlatego należy unikać leków zobojętniających, które zawierają nie tylko sole wapnia, ale również magnezu. Sole magnezu mogą sprzyjać wchłanianiu digoksyny w przewodzie pokarmowym, zmniejszając jej biodostępność, a ponadto mogą zwiększać jej potencjalną toksyczność z powodu hiperkalcemii. W charakterystyce produktu leczniczego tego połączenia opisano możliwość, że jednoczesne stosowanie z estrogenami może powodować zwiększenie stężenia wapnia w surowicy.17 Co ciekawe, w przeciwieństwie do innych substancji wiążących, wspomina się, że zwiększenie wchłaniania lewotyroksyny może wystąpić, jeśli jest ona podawana w połączeniu z wodorotlenkiem glinu17,18; jednak, jak wspomniano, ostatnie dane sugerują, że podawanie lewotyroksyny powinno być wyraźnie oddzielone od wszelkich preparatów z wapniem16 i innymi substancjami wiążącymi.
Spoiwa bez wapnia: polimery i metale
Jak pokazano na rycinie 1, liczba opisanych interakcji farmakologicznych w przypadku spoiw o strukturze polimeru (sewelamer) lub metali (lantan, żelazo) jest mniejsza niż w przypadku spoiw fosforanowych opartych na wapniu. Jednak informacje na temat interakcji tych leków są bardzo obszerne, ponieważ zostały one wprowadzone do arsenału terapeutycznego niedawno i w związku z tym w badaniach klinicznych musiały odpowiadać na więcej zapytań do oficjalnych agencji. Podkreślamy, że w tych badaniach pacjenci przyjmujący leki antyarytmiczne lub przeciwdrgawkowe byli specjalnie wykluczeni. Ogólnie rzecz biorąc, wskazane byłoby również unikanie jednoczesnego stosowania tych leków z jakimikolwiek rodzajami środków wiążących fosforany.
Sewelamer (Renagel®, Renvela®, generyczny Sevelámero)
Sewelamer jest niewchłanialnym polimerem usieciowanym. Leki, które wykazują zmniejszenie ich biodostępności przez sewelamer, powinny być podawane co najmniej godzinę przed lub trzy godziny po podaniu sewelameru.19 W badaniach interakcji lekowych u zdrowych ochotników wykazano, że chlorowodorek sewelameru zmniejszał biodostępność cyprofloksacyny o około 50%.20 Bardzo ważne jest, aby wiedzieć, że sewelamer może zmniejszać stężenie cyklosporyny, takrolimusu i mykofenolanu mofetylu w osoczu pacjentów po przeszczepach, chociaż bez widocznych konsekwencji klinicznych (na przykład odrzucenia przeszczepu). Mimo to, monitorowanie ich stężenia w osoczu jest wskazane podczas stosowania tego połączenia oraz po jego odstawieniu. Należy monitorować stężenie TSH u pacjentów otrzymujących lewotyroksynę (jak w przypadku każdego leku wiążącego). Sewelamer może zmniejszać wchłanianie rozpuszczalnych w tłuszczach witamin D, E, K i kwasu foliowego, z dyskusyjnymi następstwami klinicznymi.19 Przeciwnie, u zdrowych ochotników sewelamer nie miał wpływu na biodostępność tak ważnych leków, jak digoksyna, warfaryna, enalapryl czy metoprolol.21 Jednak jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej z sewelamerem może zwiększać, rzadko, stężenie fosforanów w surowicy.21
Węglan lantanu (Fosrenol®)
Lantan może zwiększać pH w żołądku (podobny efekt obserwuje się w przypadku substancji wiążących fosforany na bazie wapnia, które są często stosowane w połączeniach z lekami zobojętniającymi) i zmniejszać doustne wchłanianie leków słabo zasadowych. Zaleca się, aby nie przyjmować tych związków dwie godziny przed lub po podaniu węglanu lantanu (tj. leków przeciwmalarycznych, takich jak chlorochina i hydroksychlorochina, leku przeciwgrzybiczego ketokonazolu lub bisfosfonianów).22 W badaniu na zdrowych ochotnikach biodostępność podawanej doustnie cyprofloksacyny zmniejszyła się o około 50%, gdy podawano ją razem z węglanem lantanu.23 Z kolei węglan lantanu nie wpływał na stężenie w surowicy rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A, D, E i K,24 chociaż ostatnio opisano interakcje in vitro z witaminą K2.25 Należy również podkreślić, że u zdrowych ochotników podawanie węglanu lantanu nie zmieniało profilu farmakokinetycznego digoksyny, warfaryny, metoprololu, fenytoiny ani enalaprilu.22
Oksyhydrat sacharozy
W przeciwieństwie do innych leków wiążących fosforany, istnieje wiele informacji na temat braku interakcji OHS z innymi lekami (patrz ryc. 1). Ponadto opisano, że w warunkach in vitro nie występują istotne interakcje HBO m.in. z cefaleksyną, nifedypiną i chinidyną (ryc. 1).26 U zdrowych ochotników nie stwierdzono również istotnych interakcji z losartanem, furosemidem, omeprazolem, digoksyną lub warfaryną.27 HBO nie wchodzi w interakcje ze statynami (atorwastatyną i symwastatyną) u pacjentów dializowanych, mimo że wstępne dane in vitro sugerowały możliwość takiej interakcji. W przeciwieństwie do sewelameru, OHS nie wpływa na hamujące działanie doustnej witaminy D na PTH28 i, w przeciwieństwie do lantanu, nie wydaje się wchodzić w interakcje z witaminą K2.25 Może być możliwe zaobserwowanie mniejszego wchłaniania doustnego leków, które wchodzą w interakcje z żelazem (takich jak alendronian i doksycyklina) lub, podobnie jak inne substancje wiążące, z lewotyroksyną.29
Spoiwa na bazie glinu
Mimo że wytyczne KDIGO zalecają (dowód 1C) unikanie długotrwałego stosowania spoiw fosforanowych na bazie glinu,2 na rycinie 1 przedstawiono wiele możliwości interakcji albo poprzez potencjalne przepisywanie ich poza naszym zakresem, albo jako wzór główny.30 Musimy również zwrócić uwagę na możliwość nieznanych interakcji z lekami immunosupresyjnymi lub niedawno opracowanymi lekami.
Wniosek
Oprócz opisanych potencjalnych negatywnych skutków stosowania spoiw fosforanowych zawierających wapń, powinniśmy również brać pod uwagę większą częstość możliwych interakcji z wieloma lekami rutynowo stosowanymi u naszych pacjentów leczonych wielolekowo. Ogólnie rzecz biorąc, inne środki wiążące, takie jak sewelamer, lantan i OHS, wykazały brak istotnych interakcji z lekami, dla których nie ma dostępnych informacji w przypadku starszych środków wiążących. Podobnie, należy pamiętać, że te spoiwa, które wymagają mniejszej liczby tabletek w monoterapii, nie tylko poprawią przestrzeganie leczenia, ale także zmniejszą ryzyko możliwych niepożądanych interakcji. W każdym razie, mimo że potencjał interakcji wydaje się niewielki w przypadku niektórych leków wiążących, zwłaszcza OHS, to ich stosowanie z lekami o wąskim zakresie terapeutycznym zalecałoby rozdzielenie dawek w celu osiągnięcia efektu klinicznego i ograniczenia działań niepożądanych, zarówno na początku leczenia, jak i po kolejnych korektach dawek.
Oświadczenie autorówAutorzy wyrażają zgodę na złożenie artykułu do publikacji w czasopiśmie Nefrologia i oświadczają, że nie został on wysłany jednocześnie do żadnego innego czasopisma w celu publikacji. Autorzy oświadczają również, że jest to pomysł nie pochodzący z przemysłu farmaceutycznego, a jego własność intelektualna jest przeniesiona na Nefrologia. Autorzy zatwierdzili ostateczną formę i są odpowiedzialni za jej treść.Konflikt interesówJ.B. otrzymał honoraria za wykłady od firm Abbvie, Amgen, Genzyme i Shire, a jako konsultant od firm Abbvie, Amgen, Vifor/Fresenius-Renal Pharma, Chugai, Medice i Genzyme/Sanofi. J.F.N.G. otrzymał honoraria za wykłady i/lub konsultacje od firm Abbvie, Amgen, Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Esteve, Genzyme, Sanofi, Servier, Shire i Vifor/Fresenius-Renal Pharma. M.D.A. otrzymał honoraria za wykłady lub konsultacje od firm Shire, Fresenius, Abbvie i Amgen. E.G.P. otrzymywał honoraria dla konsultantów od firm Sanofi, Vifor/Fresenius-Renal Pharma, Amgen, Abbvie i Shire. A.L.M.F. otrzymywał honoraria za wykłady od General Electric i Astra Zeneca oraz honoraria dla konsultantów od Vifor/Fresenius-Renal Pharma. E.S. otrzymywał honoraria za wykłady od firm Abbvie, Sanofi, Shire, Vifor/Fresenius-Renal Pharma. A.M.M. otrzymywał honoraria za wykłady od firm Abbvie, Amgen, Shire, Bellco, Fresenius-Medical Care. M.J.Ll. otrzymywał honoraria za wykłady od firm Sanofi i Abbvie oraz honoraria konsultanta od firm Vifor/Fresenius-Renal Pharma. P.M.V. otrzymał honoraria za wykłady od firm Amgen, Sanofi i Vifor/Fresenius-Renal Pharma oraz honoraria konsultanta od firmy Vifor/Fresenius-Renal Pharma. M.A.B. otrzymywał honoraria za wykłady od firmy Vifor/Fresenius-Renal Pharma. I.D. otrzymał honoraria za współpracę naukową od firmy Vifor/Fresenius-Renal Pharma..