Pod koniec życia Newton był jednym z najsłynniejszych ludzi w Anglii, jego pierwszeństwo w sprawach naukowych było niepodważalne. Stał się również człowiekiem zamożnym; mądrze inwestował swoje znaczne dochody i miał ich wystarczająco dużo, by przekazać spore dary na cele charytatywne i pozostawić w testamencie niewielką fortunę. Czy był szczęśliwy, to już inna kwestia. Nigdy łatwo się nie zaprzyjaźniał, a w późniejszych latach jego osobliwa kombinacja dumy, niepewności i roztargnienia najwyraźniej przeszkadzała mu w relacjach z innymi. Henever nigdy się nie ożenił i żył jako „mnich nauki”, skupiając całą swoją energię seksualną na pracy. Jego jedyne bliskie związki z kobietami miały charakter rodzinny: z siostrzenicą, z którą mieszkał przez kilka lat, a dużo wcześniej z matką, która zmarła w 1679 roku. Około 1700 roku krótko zalecał się do bogatej wdowy, ale nic z tego nie wyszło.
Na starość zdrowie Newtona zaczęło się pogarszać: whe byłeighty zaczął cierpieć na nietrzymanie moczu, ze względu na słabość w pęcherzu, a jego ruch i dieta stała się ograniczona. Heate głównie warzywa i bulion, i był dręczony przez kamień w pęcherzu. W 1725 roku zachorował na podagrę, a w następnym roku cierpiał na hemoroidy. W międzyczasie nasilił się ból spowodowany kamicą pęcherza moczowego i 19 marca 1727 r. stracił przytomność. Zmarł 20 marca, w wieku osiemdziesięciu pięciu lat, i został pochowany w Opactwie Westminsterskim; w jego pogrzebie uczestniczyły wszystkie wybitne osobistości Anglii, a trumnę nieśli szlachcice. Był to, jak zauważył pewien współczesny, pogrzeb odpowiedni dla króla.
Jego sława rosła wraz z jego śmiercią. Dziesiątki lat później filozof David Hume napisał, że Newton był „największym i najrzadszym geniuszem, jaki kiedykolwiek powstał dla ozdoby i pouczenia gatunku”. Alexander Pope, wielki angielski poeta, napisał epitafium: „Natura i jej prawa leżały ukryte w nocy; / Bóg powiedział, niech będzie Newton! i wszystko stało się jasne”. Było to oczywiście przesadą; osiągnięcie Newtona nie było wybuchem światła przeciwko ciemności, lecz raczej jedną z wielu eksplozji w postępie rewolucji naukowej. Był to jednak zdecydowanie największy wybuch, a wpływ Newtona na świat myśli zachodniej można porównać z wpływem takich postaci, jak Platon, Arystoteles, Galileusz, a nawet Jezus. Nie każda jego idea zakończyła się triumfem; jego systemy matematyczne okazały się nieco mniej udane niż te Leibniza, a jego niezliczone pisma na temat alchemii i teologii marniały i są obecnie czytane jedynie przez biografów pragnących lepiej zrozumieć tego złożonego, pełnego sprzeczności człowieka. Ale triumfy Newtona i odkryte przez niego uniwersalne zasady nie miały odpowiednika w nauce jego czasów. Jak zauważył z żalem francuski myśliciel Laplace, istniał tylko jeden wszechświat, więc tylko jeden człowiek mógł odkryć jego „fundamentalne prawo”. Tym prawem była grawitacja, a tym człowiekiem, przez setki lat, był Isaac Newton.
W końcu, oczywiście, Laplace’owi udowodniono, że się mylił. W XX wieku Albert Einstein obalił newtonowskie rozumienie wszechświata, pokazując, że rzeczy, które Newton uważał za absolutne – przestrzeń, odległość, czas, ruch – są w rzeczywistości względne. Einstein pokazał, że przestrzeń i czas są jedną tkaniną, znaną jako „czasoprzestrzeń”, że wszechświat jest miejscem szerszym i bardziej fantastycznym, niż Newton uważał za możliwe, miejscem, w którym formuły i jednolite prawa nie mogą już być prawdziwe. A jednak, być może, te odkryte później cuda nie zaskoczyłyby wielkiego naukowca. Już jako starzec, zapytany o ocenę swoich osiągnięć, Newton odpowiedział: „Nie wiem, czym mogę się wydawać światu, ale mnie samemu wydaje się, że byłem tylko chłopcem bawiącym się na brzegu morza, który od czasu do czasu zadawał sobie trud znalezienia gładszego niż zwykle kamyka lub ładniejszej muszelki, podczas gdy wielki ocean prawdy leżał przede mną nieodkryty.