Szczepionka przeciw grypie działa poprzez stymulowanie organizmu do wytwarzania przeciwciał zwalczających wirusy o składnikach molekularnych, które przypominają te zawarte w szczepionce. Skuteczność szczepionki zależy od co najmniej trzech czynników: 1) jak ściśle składniki szczepionki odpowiadają składnikom wirusa wywołującego epidemię w danym sezonie; 2) jak skutecznie organizm został pobudzony do wytwarzania przeciwciał; oraz 3) jak długo te przeciwciała się utrzymują. Niektóre sezony są lepsze od innych pod względem dopasowania szczepionki do wirusów, które ostatecznie wywołują epidemię. Im lepsze dopasowanie, tym lepsza ochrona. Jednakże, ponieważ wirusy grypy szybko mutują, stopień dopasowania spada drastycznie w każdym sezonie. Ponadto, różne grupy ludzi mają tendencję do wytwarzania różnych poziomów przeciwciał w odpowiedzi na szczepionkę. Osoby z większą reakcją na szczepionkę będą więc miały lepszą i bardziej długotrwałą ochronę. Co więcej, wraz ze spadkiem poziomu przeciwciał (o około 50% w ciągu pierwszych sześciu miesięcy, z pewnym wyrównaniem w ciągu następnych kilku lat) spada również ochrona. Są to powody, dla których CDC zaleca coroczne szczepienia przeciwko grypie w celu zapewnienia odpowiedniej ochrony w każdym sezonie grypowym.