DISCUSSION
Leczenie pacjentów z NMIBC obejmuje szereg różnych procedur i interwencji. Schematy chemioterapii wewnątrzpęcherzykowej wspomagane urządzeniami wydają się wykazywać lepszą skuteczność w porównaniu ze schematami z bierną dyfuzją. Badania porównujące EMDA i C-HT z leczeniem konwencjonalnym przyniosły obiecujące wyniki wskazujące na możliwość poprawy terapii wewnątrzpęcherzykowej u chorych na NMIBC.10
Cystoskopia i cytologia moczu zebrane na końcu cystoskopii były wykonywane na koniec każdego cyklu leczenia. Są to najczęstsze metody stosowane w ocenie wyników terapii.
Do raportowania cytologii moczu stosowaliśmy TPS i zgodnie z tym systemem rozpoznanie cytologiczne stawiane było na podstawie następujących 4 kategorii: 1) NHGUC; 2) AUC; 3) SHGUC; oraz 4) dodatnie dla HGCU. Na poziomie cytologicznym brano pod uwagę następujące 4 kryteria cytologiczne: 1) zwiększony stosunek N/C; 2) hiperchromazja jądrowa; 3) nieregularna błona jądrowa (obrzeże chromatyny lub granica jądrowa); oraz 4) nieregularna chromatyna (szorstka lub zbita). Diagnoza AUC była zarezerwowana dla komórek urotelialnych nie nadpłytkowych i niezwyrodniałych ze zwiększonym stosunkiem N/C (>0,5) i obecnością tylko 1 z następujących cech: hiperchromazji jądrowej, nieregularnej błony jądrowej i nieregularnej, grubo zbitej chromatyny.
Do rozpoznania SHGUC potrzebne są 2 główne kryteria, takie jak wzrost stosunku N/C (co najmniej 0,5-0,7) oraz umiarkowana do ciężkiej hiperchromazja w nie-nadpłytkowych i niezwyrodniałych komórkach urotelialnych, a także co najmniej 1 z cech cytologicznych, takich jak nieregularna zbita chromatyna lub zaznaczone nieregularne błony jądrowe. Wymagane były również kryteria ilościowe, a rozpoznanie SHGUC ograniczono do przypadków z kilkoma poważnie nieprawidłowymi komórkami (na ogół < 10).11 W kategorii SHGUC cechy cytologiczne muszą być oceniane w niezwyrodniałych komórkach urotelialnych. W rzeczywistości, jądra ze zwyrodnieniem komórkowym wydają się hiperchromatyczne i „rozdmuchane”; cytoplazma może być niekompletna, co skutkuje fałszywie zwiększonym stosunkiem N/C, a błona jądrowa może wydawać się nieregularna z powodu odwodnienia.
W takich przypadkach często obserwowano liczne zdegenerowane komórki urotelialne, a zwyrodnienie komórkowe może przybierać postać niekompletnej cytoplazmy, słabo zachowanych szczegółów chromatyny lub nieciągłych błon jądrowych.12
Próbki moczu badane w obecnym badaniu zostały pobrane podczas cystoskopii, a tego typu próbki nie zawierają zanieczyszczeń komórkami nieurotelialnymi w porównaniu z próbkami moczu oddawanego w moczu i zmniejszają możliwość degeneracji z powodu opóźnienia w procesie utrwalania. Można więc postawić hipotezę, że degeneracja komórek urotelialnych w próbkach w obecnym badaniu była spowodowana głównie przez EMDA/MMC lub C-HT/MMC.
Gdy wzięliśmy pod uwagę pacjentów leczonych EMDA lub C-HT z cytologicznym rozpoznaniem AUC, stwierdziliśmy, że odsetek histologicznych HGUC lub CIS w kolejnych biopsjach wynosił odpowiednio 67% i 64%. Odsetki te były wyższe od wartości podawanych w poprzednich badaniach dotyczących zdolności predykcyjnej AUC dla późniejszego rozpoznania histologicznego HGUC lub CIS. Wykazano, że ryzyko wykrycia potwierdzonego biopsją HGUC lub CIS po rozpoznaniu AUC waha się od 8,3% do 37,5%. W rzeczywistości, obserwacja pacjentów z rozpoznaniem AUC wykazała szerokie spektrum „łagodnych” schorzeń, takich jak kamica moczowa, zapalenie pęcherza moczowego, łagodny przerost gruczołu krokowego, choroby nerek, chemioterapia śródpęcherzowa lub immunoterapia BCG.11, 13-18 W ostatnim badaniu Hassan i wsp. wykazali, że wartości predykcyjne dla kategorii AUC, SHGUC i HGUC w TPS wynosiły odpowiednio 53%, 83% i 100%.19
W grupie AUC chorych leczonych EMDA i C-HT wyodrębniliśmy przypadki z rozpoznaniem SHGUC postawionym na podstawie zwyrodniałych komórek urotelialnych i stwierdziliśmy, że w tej grupie ryzyko histologicznego HGUC lub CIS sięgało 92,3% u chorych leczonych EMDA/MMC i 93,3% u chorych po C-HT. W pozostałych przypadkach AUC ryzyko złośliwości histologicznej wynosiło odpowiednio 25% i 20%, co jest bardzo zbliżone do ryzyka złośliwości dla kategorii AUC TPS.
Można zatem postawić hipotezę, że nietypowe ryzyko wykrycia HGUC lub CIS w czasie biopsji po rozpoznaniu cytologicznym AUC u chorych leczonych EMDA lub C-HT w obecnym badaniu można wyjaśnić, biorąc pod uwagę, że ta grupa AUC obejmowała przypadki z cytologicznymi cechami złośliwości, które obserwowano tylko na kilku „zdegenerowanych komórkach urotelialnych”; u takich chorych, zgodnie z TPS, nie można postawić rozpoznania SHGUC.
Gdy rozważaliśmy kategorię SHGUC obejmującą przypadki z rozpoznaniem SHGUC postawionym na zdegenerowanych komórkach, stwierdziliśmy, że ta grupa pacjentów, zarówno leczonych EMDA/MMC, jak i otrzymujących C-HT/MMC, miała lepsze wyniki niż grupa pacjentów z SHGUC z wyłączeniem przypadków ze zwyrodnieniem komórkowym, co korelowało z późniejszym potwierdzonym biopsją HGUC lub CIS (odpowiednio P = .0269 i P = .0049 ) (tabele 1 i 2).
Dane z bieżącego badania wydają się sugerować, że nieliczne i izolowane zdegenerowane komórki urotelialne z niekompletną cytoplazmą, hiperchromatycznymi jądrami, nieregularną, zbitą chromatyną lub nieregularnymi błonami jądrowymi mogą być uznane za komórki nowotworowe i można postawić rozpoznanie SHGUC.
Hipoteza, że cechy cytologiczne definiujące kategorię SHGUC mogą być stosowane nawet w przypadku zdegenerowanych komórek urotelialnych i że zwyrodnienie komórkowe nie powinno stanowić kryterium wyłączenia z kategorii SHGUC już w TPS, została poparta niedawnym badaniem Deshpande i McKee dotyczącym wpływu TPS na rozpoznanie HGUC.20 W artykule tym autorzy wykazali, że rozpoznanie cytologiczne SHGUC, nawet w przypadkach ze zwyrodnieniem komórkowym, wydaje się poprawiać wyniki TPS poprzez zmniejszenie liczby przypadków przypisanych do kategorii AUC i poprzez poprawę dokładności predykcyjnej dla późniejszego rozpoznania histologicznego HGUC.20
Co więcej, ostatnio wykazano, że stosunek N/C, który jest jednym z głównych kryteriów cytologicznych opisanych w TPS i jest silnie zaburzony w zdegenerowanych komórkach urotelialnych, był również niedoskonały w dobrze zachowanych komórkach urotelialnych, wykazując niską powtarzalność międzyobserwacyjną i liczne ograniczenia.21
Cowan i wsp. wykazali, że w materiale nowotworowym istnieje szerokie spektrum zmian cytomorfologicznych i czasami tylko nieliczne komórki spełniają wszystkie kryteria TPS dla rozpoznania HGUC. Ponadto zaobserwowano, że w próbkach z cytologicznym rozpoznaniem HGUC liczne komórki nowotworowe były zdegenerowane, a analizując zmiany degeneracyjne autorzy opisywali komórki urotelialne z hiperchromatycznymi jądrami, skrajnie nieregularnymi granicami jąder i skondensowaną chromatyną na grzbietach jądrowych lub komórki ze zmienionym stosunkiem N/C w wyniku niepełnej cytoplazmy, dobrze zachowanymi dużymi hiperchromatycznymi jądrami i nieregularnymi błonami jądrowymi. Zgodnie z kryteriami TPS komórki zdegenerowane powinny być ignorowane. Autorzy stwierdzili jednak, że hiperchromazja w komórkach olbrzymich ze zmianami zwyrodnieniowymi silnie sugeruje złośliwość i dlatego uzasadnia dokładniejszą inspekcję próbki.22
Wyniki obecnego badania sugerują, że rozpoznanie SHGUC może być postawione na próbkach moczu pobranych podczas cystoskopii u pacjentów leczonych EMDA lub C-HT, nawet na zdegenerowanych komórkach urotelialnych, biorąc pod uwagę, że degeneracja komórek może być „fizjologicznym” następstwem leczenia, które dotyczy zarówno komórek prawidłowych, jak i nowotworowych. W takich przypadkach dalsze badania z zastosowaniem pomocniczych metod badawczych, w tym hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ, mogłyby wyjaśnić, które cechy cytologiczne świadczą o złośliwości zdegenerowanych komórek urotelialnych.