Guinguette Marais Poitevin

Patofizjologia zwapnienia naczyń

Pomimo, że zwapnienie może wystąpić w intimie tętnicy przylegającej do blaszek miażdżycowych oraz w warstwach przyśrodkowych, nie jest jasne, czy te formy zwapnienia są identyczne, czy też mają różne czynniki inicjujące, prowadzące do wspólnego mechanizmu patogenetycznego, który przypomina tworzenie kości. Czynniki transkrypcyjne, takie jak Cbfa1/RUNX2 i MSX-2, krytyczne dla prawidłowego rozwoju kości, zostały zidentyfikowane w komórkach otaczających zwapnienia tętnic zarówno w populacji ogólnej, jak i u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, w modelach zwierzęcych i in vitro.7 Białka kostne, takie jak osteonektyna, osteopontyna, sialoproteina kostna, kolagen typu I i fosfataza alkaliczna również zostały zidentyfikowane w wielu miejscach zwapnień pozaszkieletowych. W hodowlach komórkowych, komórki mięśni gładkich naczyń i pericytów naczyniowych są zdolne do wytwarzania tych samych kościotwórczych czynników transkrypcyjnych i białek, i mogą być do tego indukowane przez wysokie stężenia fosforu, surowicę mocznicową, wysoką glukozę, utlenione lipidy, cytokiny i kilka innych czynników.

Komórki mięśni gładkich naczyń, które wyrażają te białka są zdolne do tworzenia zmineralizowanych guzków w eksperymentach hodowli komórkowej w obecności fosforu, albo fosforanu sodu lub jako donor fosforanu β-glicerofosforan, który jest rozszczepiony do fosforu przez fosfatazę alkaliczną związaną z błoną. Tak więc, oprócz wapnia, fosfor jest również krytycznym elementem zwapnienia zarówno w kościach13 jak i w naczyniach krwionośnych, a oba te związki są addytywne w ich wpływie na zwapnienie naczyń in vitro.14 Aby mineralizacja mogła zachodzić in vitro, konieczna jest transformacja komórkowa i dostęp do minerału. Jeśli stężenie minerału w podłożu hodowlanym wzrośnie wystarczająco wysoko, będzie się on spontanicznie wytrącał, nawet przy braku komórek – jest to tak zwane odkładanie „fizykochemiczne”, które w dużym stopniu zależy od pH. Różne białka mogą hamować ten fizykochemiczny komponent zwapnienia naczyń (patrz niżej). Jak ostatnio wspomniano, dane te podważają przydatność długo dyskutowanej koncepcji produktu wapnia x fosforu (Ca x P) we krwi jako predyktora mineralizacji pozaszkieletowej u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.15 Rzeczywiście, koncepcja „bezpiecznego produktu Ca x P” dała lekarzom wygodny sposób na analizowanie miesięcznych wyników badań pacjenta, ale nie jest oparta na danych naukowych, a ryzyko związane z danym produktem Ca x P zależy od istniejącej u pacjenta choroby tętnic, zaburzeń homeostazy mineralnej i dostępności inhibitorów mineralizacji.

Mocznicowe modele zwierzęce zwapnienia tętnic uzupełniają naszą pracę kliniczną i in vitro oraz pomogły scharakteryzować rodzaje nieprawidłowości, które są istotne. Te modele zwierzęce można ogólnie podzielić na pięć grup, które wspierają złożoną patogenezę przedstawioną na rycinie 1: zwierzęta z hiperfosfatemią spowodowaną przewlekłą chorobą nerek i dietą wysokofosforanową, lub te z defektami genetycznymi, które upośledzają wydalanie fosforu przez nerki (Klotho lub FGF-23, na przykład), zwierzęta z hiperkalcemią spowodowaną toksycznymi dawkami witaminy D, zwierzęta z miażdżycą spowodowane mocznicą (myszy ApoE i LDL receptor null), zwierzęta z nieprawidłową przebudową kości (myszy osteoprotegeryna null) i zwierzęta z defektami inhibitorów, takich jak białko Gla macierzy. Co ważne, w tych samych modelach zwierzęcych zwapnienie tętnic może być powstrzymane lub zredukowane przez terapie normalizujące stężenie fosforu w surowicy (leki wiążące fosforany lub dieta niskofosforanowa), korygujące wtórną nadczynność przytarczyc (kalcimimimetyki, a w niektórych badaniach analogi witaminy D) oraz przez terapie hamujące obrót kostny (bisfosfoniany, osteoprotegeryna, inhibitor wakuolarnej ATPazy osteoklastów i białko morfogeniczne kości 7). Wyniki te dostarczają mocnych dowodów na to, że hiperfosfatemia i obciążenie wapniem są kluczowymi czynnikami ryzyka, a upośledzony remodeling kości prowadzi do zwapnienia naczyń, potwierdzając związek między nieprawidłowym remodelingiem kości a zwapnieniem tętnic, który istnieje u ludzi w populacji ogólnej i u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.9 Okazuje się, że u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek oba skrajne poziomy przebudowy kości, niski obrót (kość adynamiczna) i nadczynność przytarczyc, mogą przyspieszać zwapnienie naczyń, nie dopuszczając odpowiednio wapnia lub fosforu do kości lub resorbując je z kości.

Co ciekawe, nie u wszystkich pacjentów dializowanych dochodzi do rozwoju zwapnień tętnic, pomimo podobnego narażenia na te czynniki ryzyka, a co ważne, zwapnienia nie rozwijają się wraz z wydłużeniem czasu trwania dializy.5,7 Wyniki te sugerują, że istnieją czynniki ochronne, albo w naczyniach krwionośnych, albo w krążeniu, albo w obu tych obszarach. Jeśli ludzka surowica jest dodawana do roztworu zawierającego duże ilości wapnia i fosforu, z komórkami lub bez nich, zwapnienie jest hamowane. Tak więc surowica zawiera liczne inhibitory zwapnienia. Najbardziej obfitym z nich jest fetuina-A, odwrotny reagent ostrej fazy, który działa jak „odkurzacz”, aby pozbyć się z osocza nadmiaru cząsteczek wapnia i fosforu. Poziom fetuiny-A obniża się podczas zapalenia, a niski poziom u pacjentów dializowanych wiąże się ze zwapnieniem naczyń i zastawek oraz śmiercią.16 Białko macierzy Gla, pirofosforan i osteopontyna są również lokalnymi inhibitorami zwapnienia. Jest prawdopodobne, że istnieją również inne inhibitory. O znaczeniu inhibitorów zwapnienia świadczy głęboki fenotyp i specyficzność miejsca zwapnienia naczyń krwionośnych u myszy z mutacjami zerowymi, co sugeruje, że podobnie jak w przypadku kości,13 zwapnienie postępowałoby bez przeszkód, gdyby nie było regulowane przez te inhibitory. Różne miejsca anatomiczne mogą mieć unikalny profil dla tych modulatorów.