Demencja, określana również jako główne zaburzenie neurokognitywne (w tym choroba Alzheimera), jest coraz większym problemem z powodu zwiększonej długości życia. Nie jest znane żadne lekarstwo. Do leczenia demencji zatwierdzono kilka leków, w tym inhibitory acetylocholinoesterazy (np. donepezil, rywastygmina, galantamina) oraz antagonistę receptora N-metylo-D-asparaginianowego (NMDA), jednak ich skuteczność, działania niepożądane i znaczne koszty są ograniczone – wszystkie te czynniki przyczyniają się do poszukiwania alternatywnych terapii poprawiających procesy poznawcze.
W tym artykule przyjrzymy się kilku naturalnym produktom stosowanym w celu poprawy zaburzeń poznawczych lub objawów poznawczych demencji (Tabela).
Ginkgo biloba
Popularnym suplementem poprawiającym funkcje poznawcze jest miłorząb japoński, który jest pozyskiwany z liści drzewa Maidenhair. Chociaż w USA jest on stosowany jako suplement, w wielu krajach europejskich jest częścią głównego nurtu opieki medycznej i wymaga recepty. Standaryzowany ekstrakt o nazwie EGb 761 jest przepisywany w wielu krajach poza USA.
Nash i Shah1 zbadali mechanizmy działania miłorzębu japońskiego, które zapewniają korzyści neurokognitywne i określili jego 3 główne substancje czynne: ginkgolidy, bilobalid i flawonoidy. Uważa się, że ginkgolidy hamują czynnik aktywujący płytki krwi, zapobiegając w ten sposób krzepnięciu, wspomagając przepływ krwi i hamując mediatory zapalne, takie jak cyklooksygenaza-2, syntaza tlenku azotu i czynnik martwicy nowotworów. Uważa się, że bilobalid hamuje receptory czynnika aktywującego płytki krwi i
Powiązane treści:
9 naturalnych suplementów na zaburzenia funkcji poznawczych
redukuje ekscytotoksyczne działanie glutaminianu. Wreszcie, flawonoidy służą jako przeciwutleniacze, które zmniejszają uszkodzenia spowodowane przez wolne rodniki.
Większość badań, które wykazują korzyści ze stosowania miłorzębu japońskiego, odnosi się do poprawy zdolności poznawczych u osób, które już mają poważne zaburzenia neurokognitywne lub demencję. Jednak dane dotyczące korzyści u osób nieuszkodzonych poznawczo są mieszane. Najbardziej rygorystyczne badanie przeprowadzone przez Mixa i Crewsa2 dotyczyło wpływu 180-mg dawki miłorzębu japońskiego na osoby żyjące w społeczności, bez zaburzeń neurokognitywnych. Pełne testy neuropsychologiczne wykazały niewielką poprawę pamięci, ale różnice międzygrupowe ograniczyły wyniki. Dawka była niższa niż zazwyczaj zalecana, która wynosi zazwyczaj około 120 mg do 240 mg, 2 lub 3 razy dziennie. W innym randomizowanym badaniu klinicznym (RCT), w którym zastosowano dawkę 240 mg miłorzębu japońskiego, wykazano niewielkie efekty w natychmiastowym i opóźnionym zapamiętywaniu.3 Podsumowując, nie ma przekonujących dowodów na poparcie stosowania miłorzębu japońskiego w celu poprawy funkcjonowania pamięci u osób, które nie mają zaburzeń poznawczych.
Czy miłorząb japoński może zapobiegać poważnym zaburzeniom neurokognitywnym? Cztery dobrze zaprojektowane badania wykazały rozbieżne wyniki. W badaniu Ginkgo Evaluation of Memory (GEM) wzięło udział ponad 3000 osób w wieku ponad 75 lat z prawidłowym stanem układu poznawczego lub łagodnymi zaburzeniami poznawczymi.4 W badaniu nie wykazano ochronnego działania miłorzębu japońskiego w zapobieganiu demencji.
Jeszcze inne badanie dotyczyło zapobiegania chorobie Alzheimera u dorosłych w wieku 72-96 lat z prawidłowym stanem układu poznawczego lub łagodnymi zaburzeniami poznawczymi.5 W badaniu stosowano EGb 761 (wyciąg z miłorzębu japońskiego) w dawce 120 mg dwa razy dziennie przez 6 lat. Nie stwierdzono zmniejszenia ryzyka.
W badaniu GuidAge analizowano zapobieganie demencji za pomocą preparatu Ginkgo biloba u ponad 2000 starszych osób dorosłych mieszkających w społeczności lokalnej przez okres 5 lat.6 Podobnie jak w badaniu GEM, w badaniu GuidAge nie wykazano korzyści ze stosowania preparatu Ginkgo biloba w zapobieganiu demencji w ciągu 4 lat; jednak po 5 latach zaczęto zauważać poprawę. Ograniczeniem badania GuidAge jest szczególnie niska częstość występowania demencji w badanej populacji (1,2/100 do 1,4/100), co utrudnia wykazanie istotności statystycznej. Duże, 20-letnie badanie PAQUID wykazało, że miłorząb japoński zapobiega demencji. Nie udokumentowano jednak ważnych cech, takich jak dawkowanie i czas trwania leczenia miłorzębem.7
Wśród tych badań znajdują się zarówno badania epidemiologiczne, jak i RCT, co utrudnia porównanie wyników. Badania epidemiologiczne nie uwzględniają zmiennych zakłócających, takich jak współistniejące czynniki ryzyka, które mogą przyczyniać się do rozwoju demencji. Ponadto, nie ma wystarczających dowodów na poparcie stosowania miłorzębu japońskiego w zapobieganiu demencji. Badania, które koncentrują się na dawkowaniu i czasie trwania podawania miłorzębu japońskiego, są potrzebne, aby usunąć potencjalne efekty zakłócające.
Niektóre dowody przemawiają za stosowaniem miłorzębu japońskiego u osób już dotkniętych poważnymi zaburzeniami neurokognitywnymi. Dlatego, biorąc pod uwagę, że bardziej tradycyjne środki nie wykazują przewagi, miłorząb japoński jest rozsądną opcją dla takich pacjentów. Dane dotyczące stosowania miłorzębu japońskiego w celu poprawy funkcji poznawczych u pacjentów z demencją są bardziej obszerne niż dane dotyczące zapobiegania zaburzeniom funkcji poznawczych. Birks i Grimley Evans8 ocenili 36 badań dotyczących wpływu miłorzębu japońskiego na procesy poznawcze u osób z zaburzeniami funkcji poznawczych i stwierdzili, że wyniki są niespójne, choć zauważyli, że miłorząb jest dość bezpieczny.
Mniejsza, ale nowsza metaanaliza wykazała potencjalną korzyść ze stosowania miłorzębu japońskiego u osób, u których wystąpiły już zaburzenia funkcji poznawczych.9 Standardowa średnia różnica obliczona pomiędzy miłorzębem dwuklapowym a placebo wynosiła -0,89 (95% przedział ufności, -1,82 do 0,04), a statystycznie istotna, ale niekoniecznie klinicznie znacząca korzyść w odniesieniu do punktacji w skali ADAS-cog (Alzheimer Disease Assessment Scale-cognitive) wynosiła 2,65. Znacząca poprawa funkcjonowania poznawczego u pacjentów ambulatoryjnych z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera lub otępieniem naczyniowym wystąpiła po podaniu 240 mg EGb 761.10 Ponadto miłorząb japoński wykazuje działanie przeciwdepresyjne u pacjentów z otępieniem.11 W innych badaniach wykazano, że miłorząb japoński nie ustępuje donepezilowi i może zapewniać dodatkowe korzyści, gdy oba leki są podawane osobom z chorobą Alzheimera.12,13
Ginkgo biloba musi być stosowany z ostrożnością u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko krwotoku, ponieważ może nasilać krwawienie. Jednak badania nad wpływem miłorzębu japońskiego na funkcję krwawienia wykazały, że jest on bezpieczny zarówno sam, jak i w połączeniu z lekami przeciwpłytkowymi.14,15 Do osób, które mogą odnieść największe korzyści ze stosowania miłorzębu japońskiego, należą osoby z demencją.
Kwasy tłuszczowe omega-3
Barnes i współpracownicy16 uznali kwasy tłuszczowe omega-3 za jeden z najbardziej rozpowszechnionych leków komplementarnych i alternatywnych. Żywieniowe źródła kwasów tłuszczowych omega-3 to przede wszystkim ryby, orzechy, algi i kryl. Dwie główne formy kwasów tłuszczowych omega-3 to kwas eikozapentaenowy (EPA) i kwas dokozaheksaenowy (DHA). DHA są ważne w rozwoju neuronów; niedobór DHA zwiększa ryzyko wystąpienia opóźnień rozwojowych.17,18 Poza działaniem neurorozwojowym, kwasy tłuszczowe omega-3 mogą pełnić rolę neuroprotekcyjną poprzez działanie antyoksydacyjne, przeciwzapalne i antyamyloidowe.19
W badaniu przeprowadzonym przez Fotuhi i współpracowników,19 spożywanie ryb zmniejszało rozwój AD. U osób niebędących nosicielami APOE-4 spożywanie ryb 2 lub 3 razy w tygodniu zmniejszało rozwój demencji o 50% w ciągu 4 lat.20 W prospektywnym badaniu kontrolnym 899 osób bez demencji było badanych przez 9 lat. U uczestników z wysokim stężeniem DHA w osoczu zaobserwowano 47% redukcję rozwoju choroby Alzheimera.21
Suplementacja kwasami tłuszczowymi omega-3 okazała się mniej obiecująca niż spożywanie ryb. Metaanaliza wykazała, że suplementacja kwasami tłuszczowymi omega-3 jest pomocna w łagodnych zaburzeniach poznawczych, ale nie w demencji lub zapobieganiu demencji.22 Zarówno uwaga, jak i szybkość przetwarzania uległy poprawie podczas suplementacji.
Allel APOE-4 jest genetyczną predyspozycją do rozwoju AD. Osoby, u których występuje ta genetyczna podatność na rozwój choroby Alzheimera, nie odnoszą takich samych korzyści z suplementacji kwasami tłuszczowymi omega-3, jak osoby bez allelu APOE-4. Starsi dorośli, którzy chcą zapobiec AD, mogą odnieść korzyści z diety bogatej w kwasy tłuszczowe omega-3, w tym z ryb; natomiast starsi dorośli, u których występują już łagodne zaburzenia funkcji poznawczych, mogą odnieść korzyści z suplementacji kwasów tłuszczowych omega-3 w celu poprawy uwagi i pamięci.
Suplementacja kwasów tłuszczowych omega-3, głównie EPA, ma również działanie przeciwdepresyjne.23 Jest więc możliwe, że suplementacja w celu zapobiegania zaburzeniom funkcji poznawczych może przynieść nieprzewidziane korzyści w zakresie nastroju. Podobnie, efektem mylącym kwasów tłuszczowych omega-3 może być poprawa funkcji poznawczych przy jednoczesnej poprawie depresji, ponieważ depresja u pacjentów geriatrycznych często niekorzystnie wpływa na funkcje poznawcze.
Żeń-szeń
Żeń-szeń może mieć działanie poprawiające funkcje poznawcze. W badaniu, w którym porównywano czerwony żeń-szeń koreański z placebo, zaobserwowano znaczącą poprawę w skali ADAS-cog u uczestników, którzy otrzymali 9 g żeń-szenia.24 W innym badaniu zastosowano 150 mg Panax ginseng oraz inne środki poprawiające funkcje poznawcze, w tym 120 mg miłorzębu japońskiego i mleczko pszczele.25 Zaobserwowano istotną statystycznie poprawę funkcji poznawczych, mierzoną około 2 punktami w skali Mini-Mental State Examination (MMSE); jednak taka poprawa nie zawsze jest uznawana za istotną klinicznie.
Huperzina
Huperzina A jest bioaktywnym składnikiem Huperzia serrata, którego działanie poznawcze zostało zasugerowane. Huperzina ma kilka mechanizmów działania podobnych do tych, które występują w tradycyjnych lekach poprawiających zdolności poznawcze, takich jak inhibitory acetylocholinesterazy i antagonistyczne działanie na receptor NMDA. Powszechnie stosowany zakres dawek wynosi od 200 do 400 µg.
W badaniu RCT wykazano poprawę w zakresie czynności życia codziennego przy stosowaniu 100 µg huperziny dwa razy dziennie.26 Jednak w większym badaniu amerykańskim wykazano mniej znaczące efekty. W badaniu porównano huperzinę w dawce 200 µg i 400 µg dwa razy na dobę. U pacjentów z chorobą Alzheimera zaobserwowano umiarkowany wpływ na procesy poznawcze po podaniu 400 µg huperziny.27 Najczęstszym działaniem niepożądanym huperziny są nudności. Dla osób z otępieniem, które nie tolerują lub nie mogą sobie pozwolić na przyjmowanie tradycyjnych leków poprawiających funkcje poznawcze, huperyna może być skuteczną alternatywą.
Witaminy B12 i B9
Brak cyjanokobalaminy (witaminy B12) i folianu (witaminy B9) może powodować zaburzenia funkcji poznawczych. Dlatego standardem jest ocena poziomu tych witamin u każdego, kto zgłasza się z zaburzeniami funkcji poznawczych.28 Niski poziom witaminy B12, o czym świadczą podwyższone stężenia metylomalonianu i homocysteiny, wiąże się z brakami w pamięci oraz spadkiem szybkości percepcji i objętości mózgu.29
Dane nie potwierdzają działania poprawiającego zdolności poznawcze u osób z prawidłowym poziomem witaminy B.30 Dawki suplementów witaminowych w badaniu wynosiły 5 mg folianu, 25 mg witaminy B6 i 1 mg witaminy B12; czas trwania leczenia wynosił 18 miesięcy. W innym badaniu, w którym uczestniczyły osoby w wieku powyżej 60 lat z AD lub otępieniem naczyniowym i prawidłowym stężeniem witaminy B, również nie wykazano efektu terapeutycznego suplementacji witaminą B.31
Witaminy B12 i B9 mogą mieć działanie poprawiające funkcje poznawcze u osób z prawidłowym stanem poznawczym. U osób dorosłych w wieku od 60 do 74 lat zaobserwowano korzyści terapeutyczne w zakresie natychmiastowego i opóźnionego zapamiętywania.32 Chociaż nie ma wystarczających dowodów, aby wykazać korzyści z suplementacji witaminą B na procesy poznawcze u osób z demencją i prawidłowym stężeniem witaminy B, dane sugerują pewne korzyści u osób nieuszkodzonych poznawczo. Działania niepożądane obejmują indukcję manii i uczucie pieczenia.
Witamina D
Witamina D stymuluje indukowaną przez makrofagi fagocytozę białka beta-amyloidu.33 W badaniu populacyjnym 171 osób zaobserwowano zwiększoną częstość występowania otępienia z wszystkich przyczyn u osób z niedoborem witaminy D w porównaniu z osobami, u których jej stężenie było prawidłowe.34
Poza zaburzeniami funkcji poznawczych, witamina D wydaje się mieć okno terapeutyczne, do którego należy dążyć przy optymalizacji leczenia. Optymalny poziom witaminy D (25-hydroksywitaminy D) jest większy niż 25 nmol/L i mniejszy niż 50 nmol/L. Michaelsson i współpracownicy35 odnotowali zwiększoną śmiertelność związaną z niskim poziomem witaminy D (< 46 nmol/L) i wysokim poziomem witaminy D (> 98 nmol/L). W badaniu RCT z udziałem starszych kobiet, które miały prawidłowy poziom witaminy D, wykazano zwiększone ryzyko upadków i złamań, gdy uczestniczkom podano duży bolus witaminy D.36 Wysoki poziom witaminy D (> 56 mmol/L) również zwiększa ryzyko śmiertelności.37
Olej kokosowy/kaprydyn
Olej kokosowy jest średniołańcuchowym kwasem tłuszczowym, który jest łatwiej trawiony niż nasycone kwasy tłuszczowe określane jako długołańcuchowe kwasy tłuszczowe.38 Istnieją ograniczone dowody przemawiające za stosowaniem oleju kokosowego w AZS. Większość dowodów pochodzi z badania Newport Story, które obejmuje solidne efekty w studium przypadku mężczyzny z AD.39
Przewiduje się, że olej kokosowy ma wiele korzystnych właściwości, które mogą pośrednio zmniejszać ryzyko AD. Ponadto olej kokosowy zmniejsza akumulację beta-amyloidu, obniża insulinooporność i stężenie cholesterolu lipoprotein o małej gęstości.38
Więcej dowodów przemawia za kaprylidenem (Axona), który jest pochodną oleju kokosowego i składa się ze średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Teoria stojąca za kaprylidenem opiera się na hipometabolizmie glukozy w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera. Kapryliden tworzy stan ketozy, który zapewnia alternatywne źródło energii dla neuronów.40 Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną postacią AD, którzy otrzymywali kapryliden, wykazywali średnią poprawę w punktacji ADAS-cog o 1,533 punktu po 45 dniach. Należy zauważyć, że poprawę tę zaobserwowano tylko u osób, które nie były nosicielami alleluAPOE-4, a wiele z tych osób przyjmowało leki poprawiające funkcje poznawcze (inhibitory acetylocholinoesterazy lub memantynę) oraz kapryloiden.
Olej kokosowy i jego pochodna kapryloiden mają ograniczone działania niepożądane. Najczęstsze z nich to działania żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka, wzdęcia i niestrawność.
Resweratrol i kurkumina
Mimo że nie ma wystarczających dowodów, aby zalecać stosowanie resweratrolu lub kurkuminy w zapobieganiu lub leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych, te dwa suplementy mają obiecujący wpływ na poprawę funkcji poznawczych. Badanie RCT fazy 2 z resweratrolem nie wykazało znaczących zmian w poznaniu mierzonym w skali MMSE lub ADAS, ale wykazało wzrost poziomu amyloidu beta w płynie mózgowo-rdzeniowym, biomarkera choroby Alzheimera.41
Pozytywne wyniki uzyskano również w przypadku kurkuminy. Badanie przeprowadzone przez Bauma i współpracowników42 wykazało dobrą tolerancję, ale nie wykryło efektu poprawiającego funkcje poznawcze. U osób nieuszkodzonych poznawczo kurkumina zmniejszyła poziom trójglicerydów, jak również poziom beta-amyloidu w osoczu.43
Wniosek
Wielokrotne środki są wprowadzane na rynek w związku z upośledzeniem funkcji poznawczych; jednak niewiele z nich ma przekonujące dowody, aby zalecać ich stosowanie w populacjach wrażliwych. Potrzeba więcej danych, aby lepiej zrozumieć te potencjalne metody leczenia zaburzeń funkcji poznawczych. Idealnie byłoby, gdyby większe, lepiej zaprojektowane badania z wielokrotnym dawkowaniem przyniosły korzyści dla naszego zrozumienia, jak również badania, które pomogą zidentyfikować specyficzny mechanizm działania różnych komplementarnych i alternatywnych leków.
Ujawnienia:
Dr Varteresian jest psychiatrą MH, Los Angeles County Department of Mental Health, i Assistant Clinical Professor (wolontariusz) na University of California, Irvine. Dr Lavretsky jest profesorem psychiatrii na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles (UCLA) i dyrektorem programu badań nad nastrojem, stresem i dobrym samopoczuciem w późnym okresie życia w Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior, Geffen School of Medicine na UCLA. Dr Varteresian nie zgłasza żadnych konfliktów interesów dotyczących przedmiotu niniejszego artykułu; dr Lavretsky informuje, że jest odbiorcą grantów od Forest Research Institute/Actavis oraz NICCIN i NIMH.
1. Nash KM, Shah ZA. Aktualne perspektywy na korzystną rolę miłorzębu japońskiego w zaburzeniach neurologicznych i naczyniowo-mózgowych. Integr Med Insights. 2015;10:1-9.
2. Mix JA, Crews WD. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of Ginkgo biloba extract EGb 761 in a sample of cognitively intact older adults: neuropsychological findings. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2002;17:267-277.
3. Kaschel R. Specyficzne efekty pamięciowe ekstraktu z miłorzębu japońskiego EGb 761 u zdrowych ochotników w średnim wieku. Phytomedicine. 2011;18:1202-1207.
4. DeKosky ST, Williamson JD, Fitzpatrick AL, et al. Ginkgo biloba for prevention of dementia: a randomized controlled trial. JAMA. 2008;300:2253-2262.
5. Snitz BE, O’Meara ES, Carlsson MC, et al. Ginkgo biloba for preventing cognitive decline in older adults: a randomized trial. JAMA. 2009;302:2663-2670.
6. Vellas B, Coley N, Ousset PJ, et al. Long-term use of standardised ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimer’s disease (GuidAge): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2012;11:851-859.
7. Amieva H, Meillon C, Helmer C, et al. Ginkgo biloba extract and long-term cognitive decline: a 20-year follow-up population based study. PLos ONE. 2013;8:e52755.
8. Birks J, Grimley Evans J. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2009;1:CD003120.
9. Wang BS, Wang H, Song YY, et al. Effectiveness of standardized ginkgo biloba extract on cognitive symptoms of dementia with a six-month treatment: a bivariate random effect meta-analysis. Pharmacopsychiatry. 2009;43:86-91.
10. Ihl R, Tribanek M, Bachinskaya N. Efficacy and tolerability of a once daily formulation of ginkgo biloba extract EGb 761 in Alzheimer’s disease and vascular dementia: results from a randomised controlled trial. Pharmacopsychiatry. 2012;45:41-46.
11. Scripnikov A, Khomenko A, Napryeyenko O. Effects of Ginkgo biloba extract EGb 761 on neuropsychiatric symptoms of dementia: findings from a randomised controlled trial. Wien Med Wochenschr. 2007;157:295-300.
12. Mazza M, Capuano A, Bria P, Mazza S. Ginkgo biloba and donepezil: a comparison in the treatment of Alzheimer’s dementia in a randomized placebo-controlled double-blind study. Eur J Neurol. 2006;13:981-985.
13. Yancheva S, Ihl R, Nikolova G, et al. Ginkgo biloba extract EGb 761®, donepezil lub oba w połączeniu w leczeniu choroby Alzheimera z cechami neuropsychiatrycznymi: randomizowane, podwójnie ślepe, badanie eksploracyjne. Aging Ment Health. 2009;13:183-190.
14. Kohler S, Funk P, Kieser M. Influence of 7-day treatment with ginkgo biloba special extract EGb 761 on bleeding time and coagulation: a randomized, placebo-controlled, double-blind study in healthy volunteers. Blood Coagul Fibrinolysis. 2004;15:303-309.
15. Gardner CD, Zender JL, Rigby AJ, et al. Effect of ginkgo biloba (EGb 761) and aspirin on platelet aggregation and platelet function analysis among older adults at risk of cardiovascular disease: a randomized clinical trial. Blood Coagul Fibrinolysis. 2007;18:787-793.
16. Barnes PM, Bloom B, Nahin RL. Complementary and alternative medicine use among adults and children: Stany Zjednoczone, 2007. Natl Health Stat Report. 2008;12:1-23.
17. Bertrand PC, O’Kusky JR, Innis SM. Maternal diety (n-3) niedobór kwasów tłuszczowych zmienia neurogenezy w zarodku mózgu szczura. J Nutr. 2006; 136:1570-1575.
18. Birch E, Garfield, Hoffman DR, et al. Randomizowane badanie kontrolowane wczesnej diety podaży długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych i rozwoju psychicznego w terminach niemowląt. Dev Med Child Neurol. 2000;42:174-181.
19. Fotuhi M, Mohassel P, Yaffe K. Spożycie ryb, długołańcuchowe kwasy tłuszczowe omega-3 i ryzyko pogorszenia funkcji poznawczych lub choroby Alzheimera: złożone stowarzyszenie. Nat Clin Pract Neurol. 2009;5:140-152.
20. Barberger-Gateau P, Raffaitin C, Letenneur L, et al. Dietary patterns and risk of dementia: the Three-City cohort study. Neurology. 2007;69:1921-1930.
21. Schaefer EJ, Bongard V, Beiser AS, et al. Plasma phosphatidylcholine docosahexaenoic acid content and risk of dementia and Alzheimer disease: the Framingham Heart Study. Arch Neurol. 2006; 63:1545-1550.
22. Mazereeuw G, Lanctot KL, Chau SA, et al. Effects of omega-3 fatty acids on cognitive performance: a meta-analysis. Neurobiol Aging. 2012;33:1482.
23. Sublette ME, Ellis SP, Geant AL, Mann JJ. Meta-analysis of the effects of eicosapentaenoic acid (EPA) in clinical trials in depression. J Clin Psychiatry. 2011;72:1577-1584.
24. Heo JH, Lee ST, Chu K, et al. An open-label trial of Korean red ginseng as an adjuvant treatment for cognitive impairment in patients with Alzheimer’s disease. Eur J Neurol. 2008;15:865-868.
25. Yakoot M, Salem A, Helmy S. Ginkgo, ginseng, and royal jelly combination improves memory in patients with mild cognitive impairment. http://cms.herbalgram.org/herbclip/493/101354-493.html?ts=1466195447&signature=52f510b2aad13e3feaa488f027701933. Dostęp 16 czerwca 2016 r.
26. Zhi-Qiang X, Xiao-Min L, Juan W, et al. Treatment with huperzine A improves cognition in vascular dementia patients. Cell Biochem Biophys. 2012;62:55-58.
27. Rafii MS, Walsh S, Little JT, et al. A phase II trial of huperzine A in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology. 2011;76:1389-1394.
28. Seeley WW, Miller BL. Dementia. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. New York: McGraw Hill; 2012.
29. Tangney CC, Aggarwal NT, Li H, et al. Vitamin B12, cognition, and brain MRI measures. Neurology. 2011;77:1276-1282.
30. Aisen P, Schneider L, Sano M, et al. High dose B vitamin supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease. JAMA. 2008;300:1774-1783.
31. Kwok T, Lee J, Law CB, et al. A randomized placebo controlled trial of homocysteine lowering to reduce cognitive decline in older demented people. Clin Nutr. 2011;30:297-302.
32. Walker J, Batterham PJ, Mackinnon AJ, et al. Oral folic acid and vitamin B-12 supplementation to prevent cognitive decline in community-dwelling older adults with depressive symptoms-the Beyond Aging Project: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2012;95:194-203.
33. Masoumi A, Goldenson B, Ghirmai S, et al. 1 alfa, 25-dihydroxyvitamin D3 interacts with curcuminoids to stimulate amyloid-beta clearance by macrophages of Alzheimer’s disease patients. J Alzheimers Dis. 2009;17:703-717.
34. Littlejohns TJ, Kos K, Henley WE, et al. Vitamin D and dementia. JPAD. 2014. http://www.jpreventionalzheimer.com/1232-vitamin-d-and-dementia.html. Dostęp 17 czerwca 2016 r.
35. Michaelsson K, Baron JA, Snellman G, et al. Plasma vitamin D and mortality in older men: a community-based prospective cohort study. Am J Clin Nutr. 2010;92:841-848.
36. Saunders KM, Stuart AL, Williamson EJ, et al. Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women. JAMA. 2010;303:1815-1822.
37. Durup D, Jorgensen HL, Christensen J, et al. A reverse J-shaped association of all-cause mortality with serum 25-hydroxyvitamin D in general practice, the CopD study. J Clin Endocrin Metab. 2012; 978:2644-2652.
38. Fernando WM, Martins IJ, Goozee KG, et al. The role of dietary coconut for the prevention and treatment of Alzheimer’s disease: potential mechanisms of action. Br J Nutr. 2015;114:1-14.
39. Doty L. Olej kokosowy na chorobę Alzheimera? Clin Pract. 2012;1:12-17.
40. Henderson ST, Vogel JL, Barr LJ, et al. Badanie środka ketogennego AC-1202 w łagodnej do umiarkowanej chorobie Alzheimera: randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie. Nutr Metab (Lond). 2009;6:1619-1644.
41. Turner RS, Thomas RG, Craft S, et al. A randomized, double-blind placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease. Neurology. 2015;85:1383-1391.
42. Baum L, Lam CW, Cheung SK, et al. Sześciomiesięczne randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe, pilotażowe badanie kliniczne kurkuminy u pacjentów z chorobą Alzheimera. J Clin Psychopharmacol. 2008;28:110-113.
43. DiSilvestro RA, Joseph E, Zhao S, Bomser J. Diverse effects of a low dose supplement of lipidated curcumin in healthy middle aged people. Nutr J. 2012. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3518252/. Dostęp 27 czerwca 2016 r.
.