leczyć zapalenie stawów, siedzi na półce aptecznej w Princeton, Illinois, w dniu 27 kwietnia 2015 r. Photographer: Daniel Acker/Bloomberg
W grudniu 1998 roku, pierwszy z nowej klasy leków przeciwbólowych na zapalenie stawów został zatwierdzony. Nazywany Celebrex (nazwa rodzajowa: celecoxib), lek ten był selektywnym inhibitorem COX-2 zaprojektowanym w celu utrzymania właściwości przeciwbólowych tradycyjnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak ibuprofen i naproksen, ale nie być obciążony żołądkowo-jelitowymi skutkami ubocznymi, które nękały starsze leki. Miesiąc po wspólnym wprowadzeniu Celebrexu na rynek przez firmy Pharmacia i Pfizer, firma Merck wprowadziła na rynek swój własny inhibitor COX-2, Vioxx, i recepty na te dwa nowe leki zaczęły rosnąć.
Jednakże inhibitory COX-2 miały potencjalne zastosowanie wykraczające poza uśmierzanie bólu. Wykazano, że Celebrex zmniejsza tworzenie się polipów w okrężnicy u pacjentów z rodzinną polipowatością gruczolakowatą (FAP), rzadką chorobą, która nieleczona może prowadzić do raka okrężnicy. W rzeczywistości FDA zatwierdziła uzupełniające NDA do stosowania Celebrexu u pacjentów z FAP. Naukowcy uważali, że inhibitory COX-2 mogą być również stosowane w leczeniu szerszej populacji raka jelita grubego. Dlatego zarówno Pfizer, jak i Merck rozpoczęły długoterminowe badania na pacjentach z rakiem jelita grubego, aby sprawdzić tę hipotezę.
Wtedy, 27 września 2004 r., rada monitorująca bezpieczeństwo danych odpowiedzialna za nadzór nad badaniem firmy Merck, znanym jako APPROVe („Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx”), rzuciła bombę. Zalecono przerwanie badań, ponieważ pacjenci przyjmujący lek wykazywali zwiększone ryzyko ataków serca i udarów, szczególnie u tych, którzy przyjmowali Vioxx przez ponad 18 miesięcy. Firma Merck natychmiast wycofała Vioxx z rynku. FDA miała jednak dylemat. Celebrex był nadal dostępny na rynku, a inne inhibitory COX-2 znajdowały się w późnym stadium rozwoju. Czy zaobserwowane zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe (CV) było unikalne dla leku Vioxx, czy też wszystkie inhibitory COX-2 cierpiały z powodu niekorzystnych efektów CV? Aby pomóc w rozwiązaniu tego problemu, FDA zwołała wspólne spotkanie Komitetu Doradczego ds. Zapalenia Stawów i Komitetu Doradczego ds. Spotkanie to trwało trzy dni i składało się z 30 doradców – niezwykle wysoka liczba. Obejmowało ono całą gamę właściwości inhibitorów COX-2 w celu zrozumienia stosunku korzyści do ryzyka, jakie te leki stwarzały dla pacjentów. Pod koniec tych sesji wspólny komitet głosował za pozostawieniem Celebrexu na rynku, ponieważ stało się jasne, że długotrwałe stosowanie innych NLPZ również stanowi zagrożenie dla układu krążenia. FDA zgodziła się z tym zaleceniem. W rzeczywistości, jednym z najważniejszych wyników tego spotkania było to, że nieselektywne NLPZ również stwarzały zagrożenie dla układu krążenia. W rezultacie FDA wprowadziła następującą zmianę na etykiecie leku Celebrex:
Celebrex może powodować zwiększone ryzyko poważnych sercowo-naczyniowych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, zawału serca i udaru, które mogą być śmiertelne. Podobne ryzyko może dotyczyć wszystkich leków z grupy NLPZ. Ryzyko to może wzrastać wraz z czasem stosowania leku. Pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej mogą być narażeni na większe ryzyko.
Jakkolwiek rozwiązało to natychmiastowy problem, FDA miała teraz większy problem. Pacjenci z zapaleniem stawów są zwykle starsi, ciężsi i nie są w stanie łatwo ćwiczyć z powodu bólu stawów – właśnie ci pacjenci, którzy są podatni na choroby serca. W jaki sposób należy doradzać lekarzom, jak najlepiej leczyć ból stawów w tej populacji? FDA poprosiła firmę Pfizer o sponsorowanie badania, które miało odpowiedzieć na to pytanie. Znane jako PRECISION („Prospective Randomized Evaluation of Celebrex Integrated Safety vs. Ibuprofen or Naproxen”), badanie było prowadzone przez cenionego kardiologa dr Stevena Nissena z Cleveland Clinic i objęło 24 081 pacjentów, z których jedna trzecia została losowo przypisana do Celebrexu, a jedna trzecia do przepisanych na receptę dawek ibuprofenu i naproksenu. Kluczowymi kryteriami włączenia do badania było występowanie u pacjentów utrwalonej choroby układu krążenia lub zwiększonego ryzyka rozwoju choroby układu krążenia. Pierwszorzędowym wynikiem pomiaru był zgon z przyczyn CV, w tym zgon z powodu krwotoku, zawał serca bez zgonu i udar mózgu bez zgonu.
Wyniki badania PRECISION są już dostępne. Zostały one przedstawione wczoraj przez dr Nissena na trwającym spotkaniu American Heart Association z jednoczesną publikacją wyników w New England Journal of Medicine. Można śmiało powiedzieć, że to, co znaleźli badacze PRECISION, zaskoczyłoby uczestników spotkań Komitetu Doradczego FDA, które odbyły się w 2004 roku. Było 188 zgonów (2,3%) z przyczyn CV wśród pacjentów przyjmujących Celebrex, 201 zgonów (2,5%) wśród pacjentów przyjmujących naproksen i 218 (2,7%) wśród pacjentów przyjmujących ibuprofen. W artykule w NEJM autorzy stwierdzają, że „badanie PRECISION dostarcza statystycznie silnych dowodów na to, że ryzyko sercowo-naczyniowe związane z umiarkowanymi dawkami celekoksybu nie jest większe niż ryzyko związane z nieselektywnymi NLPZ.” Dalej czytamy, że „wyniki badania nie potwierdzają szeroko propagowanego przekonania, że leczenie naproksenem, w porównaniu z innymi NLPZ, skutkuje lepszymi wynikami sercowo-naczyniowymi.”
Wyniki badania PRECISION dostarczyły również innych rewelacji. Podczas gdy głównym celem badania była ocena wpływu na układ krążenia, wyniki dotyczące układu pokarmowego i nerek były oceniane jako drugorzędowe punkty końcowe. Nie jest niespodzianką, że Celebrex miał znacznie mniej problemów z bezpieczeństwem ze strony przewodu pokarmowego – w końcu właśnie dlatego te leki zostały opracowane jako pierwsze. Jednak wskaźniki zdarzeń niepożądanych ze strony nerek i hospitalizacji z powodu wysokiego ciśnienia krwi były również znacząco niższe w przypadku leku Celebrex w porównaniu z ibuprofenem (chociaż Celebrex i naproksen nie różniły się pod tym względem).)
Badacze przyznali, że badanie PRECISION miało ograniczenia:
Przestrzeganie zaleceń i utrzymanie się w badaniu były niższe niż w większości badań oceniających wyniki sercowo-naczyniowe, co odzwierciedla wyzwania związane z długotrwałym leczeniem bolesnych schorzeń u pacjentów, którzy często doświadczają frustracji z powodu nieuśmierzonych objawów i zmieniają terapie lub opuszczają badanie. Niski poziom przestrzegania zaleceń został również stwierdzony w poprzednich badaniach nad bólem.
Wydarzenia, które towarzyszyły wycofaniu leku Vioxx z rynku doprowadziły do licznych ataków na przemysł farmaceutyczny. Przemysł, a konkretnie Pfizer i Merck, były postrzegane jako spekulanci, zaangażowani nie w pacjentów, ale w zyski. Twierdzono, że inhibitory COX-2 to leki, które nie są potrzebne i które w rzeczywistości szkodzą pacjentom. Wyniki badania PRECISION pokazują, że tak nie jest. Celebrex jest ważnym lekiem, który lekarze mogą stosować w leczeniu pacjentów z zapaleniem stawów odczuwających znaczny ból. Z punktu widzenia przewodu pokarmowego jest bezpieczniejszy niż nieselektywne NLPZ, a u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest bezpieczniejszy niż ibuprofen.
PRECISION było długim i kosztownym badaniem. Zgaduję, że kosztowała Pfizer więcej niż 500 milionów dolarów. Co więcej, Pfizer niewiele skorzysta na tych wynikach. Celebrex jest teraz dostępny generycznie jako celecoxib. Jeśli w ogóle producenci leków generycznych skorzystają na tych wynikach, ponieważ jest prawdopodobne, że więcej celekoksybu będzie przepisywane w wyniku PRECISION. Na koniec należy zauważyć, że tylko firma farmaceutyczna wielkości firmy Pfizer mogła sfinansować takie badanie. Z budżetowego punktu widzenia opłacenie tego badania przez agencję taką jak NIH byłoby paraliżujące.
PRECISION pomogło lekarzom i pacjentom lepiej zrozumieć ryzyko i korzyści związane z lekami stosowanymi w leczeniu bólu stawów. Podziękowania za to należą się firmie Pfizer.
(Autor jest byłym szefem Pfizer Global R&D.)