Określanie nieuchwytnych granic przewlekłego aktywnego zakażenia wirusem Epsteina-Barr

Wirus Epsteina-Barr (EBV) zakaża ponad 90% ludzi we wczesnej dorosłości. Podczas gdy zakażenie EBV w dzieciństwie przebiega zwykle bezobjawowo, u nastolatków i młodych dorosłych często rozwija się mononukleoza zakaźna (IM). Z rzadkimi wyjątkami, zakażenie EBV zwykle ustępuje samoistnie. EBV jest również odpowiedzialny za rozwój kilku nowotworów układu krwiotwórczego wywodzących się z komórek B, T i komórek NK (natural killer), w tym chłoniaka Burkitta, klasycznego chłoniaka Hodgkina, pozawęzłowego chłoniaka NK-/T-komórkowego typu nosowego (ENKTL) i zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z niedoborem odporności (LPD).51

Przede wszystkim ze względu na rzadkość występowania układowe EBV chłoniaki T-komórkowe i NK-komórkowe LPD nie są w pełni poznane. Kryteria wyodrębnienia grup ryzyka klinicznego w momencie rozpoznania są utrudnione przez kilka istotnych czynników: 1) niespecyficzne cechy histopatologiczne i immunofenotypowe, które nakładają się na stany zakaźne i zapalne, jak również na inne T- i NK-LPD; 2) brak markerów pozwalających na wiarygodne przewidywanie zachowania klinicznego, które waha się od samoograniczających się rozrostów do tych, które są szybko śmiertelne; 3) klonalność molekularna, chociaż często wykrywana, niekoniecznie wskazuje na złośliwość; oraz 4) niespójne powiązanie z limfohistiocytozą hemofagocytarną (HLH), której obecność często zagraża życiu.11631 Duże, dobrze opisane pod względem klinicznym kohorty pacjentów stwarzają ogromne możliwości badania rzadkich podtypów EBV proliferacji komórek T i NK, definiowania kryteriów diagnostycznych i prognostycznych oraz badania granic choroby. To that end, the paper by Kawamoto et al. in this issue of Haematologica addresses a rare type of EBV T- and NK-cell proliferation in adult patients with chronic active EBV-like features (adult-onset CAEBV).12

Chronic active EBV is characterized by EBV T- or NK-cell proliferations and includes systemic as well as cutaneous forms. Układowy CAEBV objawia się gorączką, limfadenopatią i powiększenie śledziony, i typowo rozwija się u immunokompetentnych pacjentów po pierwotnym zakażeniu EBV. Początkowa faza przypomina chorobę podobną do IM. Te limfoidalne proliferacje mogą być poliklonalne, oligoklonalne lub monoklonalne, i mają skłonność do ewoluowania w układowego EBV chłoniaka T- lub NK-komórkowego. CAEBV najczęściej występuje u dzieci i młodzieży bez historii niedoboru odporności lub autoimmunizacji. Przebieg kliniczny i rokowanie CAEBV jest wysoce zmienne: podczas gdy niektórzy pacjenci wykazują przewlekły przebieg choroby, inni doświadczają piorunującej postaci choroby, której towarzyszy HLH.10831

Przewlekle aktywny EBV typu T- i NK-komórkowego ma silną predyspozycję etniczną i występuje najczęściej w Azji Wschodniej oraz w rdzennych populacjach Ameryki Środkowej i Południowej.1161 Jest on rzadki w populacjach zachodnich i afrykańskich.131 Etiologia CAEBV jest nieznana, chociaż uważa się, że podatność na zakażenie wynika z wadliwej aktywności cytotoksycznych komórek T lub NK przeciwko komórkom zakażonym EBV. Poza wadliwą odpowiedzią immunologiczną gospodarza, wiremia EBV jest kluczowym czynnikiem wpływającym na ciężkość choroby.21 Rzadkie przypadki CAEBV z proliferacją komórek B EBV odnotowano również w Azji i Stanach Zjednoczonych.132 Chociaż CAEBV zwykle dotyka dzieci i młodzież, odnotowano rzadkie przypadki CAEBV o dorosłym początku; są one związane z gorszym rokowaniem.21

Kawamoto et al. opisują kohortę 54 pacjentów z CAEBV o dorosłym początku (zdefiniowanym jako początek >15 lat wieku).12 Dla porównania, wykorzystali grupy kontrolne pacjentów włączając CAEBV o początku pediatrycznym (n=75), i ENKTL typu nosowego (n=37) i nienosowego (n=45). Kryteria diagnostyczne dla CAEBV, jak zdefiniowano w ostatnio zrewidowanej klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia, obejmują utrzymujące się objawy podobne do IM przez ponad trzy miesiące, podwyższony poziom EBV DNA (>10 kopii/mg) we krwi obwodowej, histologiczne dowody choroby narządowej oraz EBV RNA lub białko wirusowe w dotkniętych chorobą tkankach.1 Wszyscy pacjenci w badaniu Kawamoto et al. spełniali te kryteria. Pacjenci z wcześniejszym niedoborem odporności, w tym z zakażeniem HIV, zostali rygorystycznie wykluczeni. Mediana wieku wystąpienia choroby wynosiła 39 lat (zakres 16-86 lat), a okres od szacowanego początku do diagnozy ponad rok. Dodatkowo, istniała dwumodalna dystrybucja wieku dla CAEBV o dorosłym początku, ustalenie, które nie zostało wcześniej docenione.

Nacieki limfoidalne EBV w CAEBV najczęściej nie mają cech atypowych i mogą naśladować niespecyficzne stany zapalne lub zakaźne. Jako taki, silny indeks podejrzenia jest konieczny do wykonania odpowiednich testów na DNA EBV we krwi obwodowej i EBV RNA (hybrydyzacja in situ dla EBER) w dotkniętej tkance w celu ustalenia diagnozy. Pacjenci z CAEBV typu komórek T typowo mają wysokie miana przeciwciał IgG przeciwko antygenowi kapsydu wirusowego EBV i wczesnemu antygenowi, i wykazują gorsze rokowanie w porównaniu z CAEBV typu komórek NK.31 W badaniu Kawamoto et al.,12 wiremia DNA EBV była mierzona we krwi obwodowej, jak również w tkance poprzez hybrydyzację in situ dla EBER RNA. Limfadenopatia występowała częściej u pacjentów z CAEBV T-komórkowym, podczas gdy zajęcie skóry było częstsze w CAEBV NK-komórkowym. Nie było znaczących różnic w wynikach pomiędzy przypadkami z komórek T i NK wśród dorosłych pacjentów z CAEBV. Kiedy pacjenci w wieku powyżej 50 lat byli analizowani oddzielnie, nie znaleziono znaczących różnic w porównaniu do wszystkich przypadków CAEBV o dorosłych cechach.

Skórny CAEBV obejmuje hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder (HV-LPD), który typowo występuje u dzieci. Najczęściej jest to cytotoksyczna proliferacja komórek T CD8, chociaż CD4, CD56 i CD30 są pozytywne w podgrupach przypadków. Przebieg kliniczny jest zmienny, a nasilenie może zależeć od fotowrażliwości.1614921 Diagnoza patologiczna może być utrudniona z powodu braku charakterystycznych cech histologicznych. W postawieniu diagnozy najważniejsza jest korelacja kliniczna i badanie w kierunku EBV. Ciężka alergia na ukąszenia komarów jest proliferacją komórek NK, która wynika z miejscowych i ogólnoustrojowych objawów po ukąszeniu komara. Cechy immunofenotypowe, szczególnie ekspresja CD30 w podgrupie mogą pokrywać się z cechami limfomatoidalnej papulozy.17921 Rozpoznanie i postawienie diagnozy w odpowiednim czasie jest ważne, ponieważ pacjenci z ciężką alergią na ukąszenia komarów mogą przejść do układowej białaczki NK-komórkowej typu CAEBV, agresywnej białaczki NK-komórkowej lub ENKTL.17 W porównaniu do CAEBV o początku pediatrycznym, kohorta dorosłych analizowana przez Kawamoto et al. miała znacznie niższą częstotliwość gorączki i wyższą częstotliwość zmian skórnych, włączając HV-LPD i ciężką alergię na ukąszenia komarów.12

Odróżnianie CAEBV od bardziej agresywnych proliferacji EBV T- i komórek NK może stanowić wyzwanie, szczególnie biorąc pod uwagę skłonność CAEBV do progresji do bardziej agresywnej LPD. Ważne jest jednak, aby rozpoznać i dokładnie zdiagnozować LPD na tym kontinuum, ponieważ wczesna interwencja może być jedynym rozwiązaniem dla pacjentów postępujących w kierunku choroby piorunującej. Dlatego pilnie potrzebne jest określenie granicy między CAEBV a bardziej agresywnymi EBV T- i NK-LPD oraz opracowanie wytycznych postępowania z takimi pacjentami. W badaniu Kawamoto i wsp., mimo że nie zidentyfikowano specyficznych markerów ciężkości lub progresji choroby, małopłytkowość (płytki <100×10/L), wysokie miano EBNA (≥40) i HLH przy wstępnej diagnozie były związane z gorszym ogólnym wynikiem klinicznym. HLH zostało zdiagnozowane przy użyciu wytycznych HLH 2004 i było częstsze (46%) w szpiku kostnym dorosłych pacjentów z CAEBV. Co najważniejsze, allogeniczne przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych okazało się być najskuteczniejszym sposobem leczenia w celu wydłużenia całkowitego przeżycia.12

Rysunek 1.Spektrum chorób limfoproliferacyjnych wywołanych przez wirus Epsteina-Barr z obecnością komórek T i komórek NK (natural killer). Przedstawiono charakterystyczne cechy EBV+ T-komórkowych i NK-komórkowych LPD. Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) w szpiku kostnym 3-letniego azjatyckiego dziecka z zakażeniem EBV. Biopsja rdzeniowa uwidacznia HLH w obrębie zatok szpiku kostnego (A i B). Przewlekłe aktywne zakażenie EBV powodujące zmiany w jamie ustnej u 14-letniego bezobjawowego nastolatka rasy kaukaskiej, wykazujące polimorficzny naciek limfoidalny z komórkami EBV+ w rozmieszczeniu angiocentrycznym (C i D). Układowy chłoniak T-komórkowy EBV u bezobjawowego 8-letniego dziecka z uporczywą gorączką i dreszczami. Barwienie CD56 uwidacznia atypowy naciek i podkreśla znaczenie badania w kierunku EBV u pacjenta z niewyjaśnionymi gorączkami (E i F). Agresywna białaczka NK zastępująca szpik kostny u 42-letniego mężczyzny, który zgłaszał się z pancytopenią i masywną hepatosplenomegalią. Hybrydyzacja in situ EBER wykazuje wybujały naciek śródmiąższowy EBV+ w szpiku kostnym (G i H). Pozawęzłowy chłoniak NK/T-komórkowy, typ nosowy, powodujący owrzodzenie podniebienia u 51-letniego mężczyzny z Gwatemali. Wyraźna martwica i angiodestrukcja charakteryzują atypowy naciek limfoidalny (I i J).

Szczególnie interesujące w badaniu Kawamoto et al.12 jest ich porównanie całkowitego przeżycia u pacjentów z dziecięcym i dorosłym CAEBV z ENKTL nosowym i nienosowym. CAEBV o dorosłym początku wykazał gorsze przeżycie całkowite w porównaniu z CAEBV o początku dziecięcym i ENKTL. W rzeczywistości CAEBV o dorosłym początku miał całkowite przeżycie porównywalne z ENKTL nienosowym, który jest ogólnie bardziej agresywny niż jego nosowy odpowiednik.

W dziecięcej grupie wiekowej, układowy chłoniak EBV T-komórkowy dzieciństwa, chłoniak CD8 T-komórkowy de novo o agresywnym przebiegu klinicznym, musi być oddzielony od CAEBV.831 Jedną z kluczowych cech, która pomaga odróżnić CAEBV od układowego EBV chłoniaka T-komórkowego wieku dziecięcego jest to, że komórki T w CAEBV są w przeważającej mierze CD4 i rzadziej cytotoksycznego pochodzenia CD8. Ponadto, CAEBV może wykazywać kliniczne i histologiczne nakładanie się z agresywną białaczką z komórek NK i ENKTL. W rozpoznaniu pomocny jest wiek zachorowania oraz różnice immunofenotypowe: sCD3, CD56, CD8 i/lub CD4 w układowym EBV chłoniaku T-komórkowym wieku dziecięcego; sCD3, cCD3, CD16, CD56, CD8 w agresywnej białaczce z komórek NK; oraz CD2, CD5, CD56, cCD3, EBER w ENKTL. Obecność klonalności komórek T w układowym chłoniaku T-komórkowym EBV może dodatkowo pomóc w odróżnieniu tej jednostki od agresywnej białaczki z komórek NK, w której brak jest klonów komórek T. Markery związane z różnicowaniem komórek NK, takie jak CD16, mogą być również przydatne, ponieważ CD16 jest dodatni w 75% agresywnych białaczek NK, ale zwykle nie występuje w ENKTL. Ostatnio w ENKTL zidentyfikowano powtarzające się mutacje somatyczne, w tym DDX3X, STAT3, STAT5B, JAK3 i TP53.2018 Profile mutacyjne w innych podtypach EBV T- i NK-komórkowych LPD będą konieczne, aby przełożyć te odkrycia na cele diagnostyczne. Istnieje nadzieja, że dobrze zanotowane klinicznie kohorty, takie jak ta opisana przez Kawamoto i wsp, będą wykorzystywane do definiowania profili molekularnych w przyszłych badaniach.

Tabela 1.Charakterystyczne cechy chorób limfoproliferacyjnych wywołanych wirusem Epsteina-Barr (EBV)-dodatnich (EBV+) komórek T i komórek naturalnego zabójcy (NK)-.

Podsumowując, Kawamoto i wsp. przedstawiają wszechstronną charakterystykę rzadkiego EBV-pozytywnego LPD z komórek T i NK, występującego głównie u dorosłych i mającego cechy CAEBV.12 Jak to jest typowe dla rzadkich chorób, precyzyjne kryteria diagnostyczne i klasyfikacja mogą być wyzwaniem, chyba że wystarczająca liczba pacjentów będzie dostępna do badań. Poprzez dostarczenie stosunkowo dużej kohorty pacjentów ze szczegółowymi opisami klinicznymi, niniejsza praca służy poszerzeniu wiedzy w tej dziedzinie i podnosi możliwość, że CAEBV o dorosłych cechach może być jednym z najbardziej agresywnych spośród EBV T- i NK-komórkowych LPD. Pozostaje czekać, czy przyszła molekularna charakterystyka CAEBV o dorosłym początku może zaoferować wgląd, który pozwoli na dokładną i wczesną diagnozę i doprowadzi do poprawy wyników dla tych pacjentów.

  1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC: Lyon; 2017. Google Scholar
  2. Kimura H, Ito Y, Kawabe S. EBV-associated T/NK-cell lymphoproliferative diseases in nonimmunocompromised hosts: prospektywna analiza 108 przypadków. Blood. 2012; 119(3):673-686. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2011-10-381921Google Scholar
  3. Swerdlow SH, Jaffe ES, Brousset P. Cytotoksyczne chłoniaki T-komórkowe i NK-komórkowe: aktualne pytania i kontrowersje. Am J Surg Pathol. 2014; 38(10):60-71. Google Scholar
  4. Natkunam Y, Gratzinger D, de Jong D. Immunodeficiency and Dysregulation: Raport z 2015 Workshop of the Society for Hematopathology/European Association for Haematopathology. Am J Clin Pathol. 2017; 147(2):124-128. Google Scholar
  5. Gratzinger D, de Jong D, Jaffe ES. T- i NK-Cell Lymphomas and Systemic Lymphoproliferative Disorders and the Immunodeficiency Setting: 2015 SH/EAHP Workshop Report – Part 4. Am J Clin Pathol. 2017; 147(2):188-203. Google Scholar
  6. Kikuta H, Sakiyama Y, Matsumoto S. Fatal Epstein-Barr virus associated hemophagocytic syndrome. Blood. 1993; 82(11):3259-3264. PubMedGoogle Scholar
  7. Su IJ, Chen RL, Lin DT. Wirus Epaterin-Barr (EBV) infekuje limfocyty T w dziecięcym zespole hemofagocytarnym związanym z EBV na Tajwanie. Am J Pathol. 1994; 144(6):1219-1225. PubMedGoogle Scholar
  8. Quintanilla-Martinez L, Kumar S, Fend F. Fulminant EBV(+) T-cell lymphoproliferative disorder following acute/chronic EBV infection: a distinct clinicopathologic syndrome. Blood. 2000; 96(2):443-451. PubMedGoogle Scholar
  9. Kimura H, Hoshino Y, Kanegane H. Charakterystyka kliniczna i wirusologiczna przewlekłego aktywnego zakażenia wirusem Epsteina-Barr. Blood. 2001; 98(2):280-286. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood.V98.2.280Google Scholar
  10. Suzuki K, Ohshima K, Karube K. Stany klinopatologiczne zaburzeń limfoproliferacyjnych T/NK-komórkowych związanych z wirusem Epsterin-Barr (ciężkie przewlekłe aktywne zakażenie EBV) dzieci i młodych dorosłych. Int J Oncol. 2004; 24(5):1165-1174. PubMedGoogle Scholar
  11. Suzuki R, Suzumiya J, Nakamura S. Agresywna białaczka z komórek naturalnych zabójców rewidowana: duża ziarnista białaczka limfocytowa cytotoksycznych komórek NK. Leukemia. 2004; 18(4):763-770. PubMedhttps://doi.org/10.1038/sj.leu.2403262Google Scholar
  12. Kawamoto K, Miyoshi H, Suzuki T. Odrębny podtyp Epstein Barr virus positive T/NK cell lymphoproliferative disorder: Adult patients with Epstein Barr virus infection-like features. Haematologica. 2018; 103(6):1018-1028. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2017.174177Google Scholar
  13. Cohen JI, Jaffe ES, Dale JK. Characterization and treatment of chronic active Epstein-Barr virus disease: a 8-year expereince in the United States. Blood. 2011; 117(22):5835-5849. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2010-11-316745Google Scholar
  14. Iwatsuki K, Xu Z, Takata M. The association of latent Epstein-Barr virus infection with hydroa vacciniforme. Br J Dermatol. 1999; 140(4):715-721. PubMedhttps://doi.org/10.1046/j.1365-2133.1999.02777.xGoogle Scholar
  15. Gupta G, Man I, Kemmett D. Hydroa vacciniforme: Badanie kliniczne i badanie kontrolne 17 przypadków. J Am Acad Dermatol. 2000; 42(2 Pt 1):208-213. PubMedhttps://doi.org/10.1016/S0190-9622(00)90127-0Google Scholar
  16. Quintanilla-Martinez L, Ridaura C, Nagl F. Hydroa vacciniforme-like lymphoma: przewlekłe zaburzenie limfoproliferacyjne EBV+ z ryzykiem rozwoju chłoniaka układowego. Blood. 2013; 122(18):3101-3110. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-05-502203Google Scholar
  17. Kempf W, Kazakov DV, Schärer L. Angioinvasive lymphomatoid papulosis: nowy wariant symulujący agresywne chłoniaki. Am J Surg Pathol. 2013; 37(1):1-13. PubMedhttps://doi.org/10.1097/PAS.0b013e3182648596Google Scholar
  18. Koo GC, Tan SY, Tang T. Janus kinase 3-activating mutations identified in natural killer/T-cell lymphoma. Cancer Discov. 2012; 2(7):591-597. PubMedhttps://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-12-0028Google Scholar
  19. Küçük C, Jiang B, Hu X. Mutacje aktywujące STAT5B i STAT3 w chłoniakach wywodzących się z komórek γδ-T lub NK. Nat Commun. 2015; 6:6025. PubMedhttps://doi.org/10.1038/ncomms7025Google Scholar
  20. Jiang L, Gu Z-H, Yan Z-X. Sekwencjonowanie egzomu identyfikuje somatyczne mutacje DDX3X w chłoniaku z komórek naturalnego zabójcy / T. Nat Genet. 2015; 47(9):1061-1066. PubMedhttps://doi.org/10.1038/ng.3358Google Scholar

.

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *