Insulina
Odkrycie insuliny w 1922 roku stanowiło wielki przełom w medycynie i terapii chorych na cukrzycę. Na długo przed odkryciem insuliny istniały hipotezy, że trzustka wydziela substancję, która kontroluje metabolizm węglowodanów (5). Przez wiele lat próby przygotowania ekstraktów trzustkowych w celu obniżenia stężenia glukozy we krwi nie powiodły się z powodu zanieczyszczeń i toksyczności (6). Frederick Banting, chirurg ortopeda, wpadł na pomysł wyizolowania ekstraktów z wysepek trzustkowych poprzez podwiązanie przewodu trzustkowego u psów, utrzymując je przy życiu aż do degeneracji acini, pozostawiając wysepki do izolacji. Zwrócił się do Johna Macleoda, profesora fizjologii i kierownika wydziału na Uniwersytecie w Toronto, z prośbą o udostępnienie przestrzeni laboratoryjnej. Macleod zapewnił mu miejsce w laboratorium, dziesięć psów do eksperymentów, asystenta (Charles Best) oraz nadzór i wskazówki. Eksperymenty rozpoczęły się 17 maja 1921 roku, a do września wykazały, że u psów poddanych depankreatynie rozwinęła się cukrzyca i że dożylne wstrzyknięcie ekstraktu z trzustki, który nazwali isletin, obniżyło poziom glukozy we krwi. Pod koniec 1921 r. do grupy dołączył biochemik J.B. Collip, który pomógł oczyścić izoletynę do użytku przez człowieka. Pierwsze wstrzyknięcie ekstraktu trzustkowego 14-letniemu chłopcu przez Bantinga i Besta w dniu 11 stycznia 1922 r. spowodowało jałowy ropień, nie miało wpływu na ketozę i spowodowało łagodne obniżenie poziomu glukozy we krwi. Kolejne wstrzyknięcia oczyszczonego ekstraktu przez Collipa dały obiecujące wyniki w tym samym roku. Glukoza i glukozuria we krwi zmniejszyły się, a ketonuria zniknęła. Rosenfeld podał zachęcające wyniki u kolejnych sześciu pacjentów (6). Kilka miesięcy później, w 1923 roku, Banting, Best i Macleod otrzymali Nagrodę Nobla.
Eli Lilly rozpoczął produkcję insuliny z trzustek zwierzęcych, ale nie zaspokoił popytu, a moc insuliny wahała się do 25% w każdej partii (6). Opracowanie metody strącania izoelektrycznego pozwoliło uzyskać czystszą i silniejszą insulinę zwierzęcą, zmniejszając różnice między partiami do 10% (6).
W 1923 roku August Krogh z Uniwersytetu Kopenhaskiego spotkał się z Bantingiem i Macleodem, aby dowiedzieć się więcej o insulinie, ponieważ jego żona chorowała na cukrzycę. Otrzymał zgodę od Uniwersytetu w Toronto na sprowadzenie insuliny do Skandynawii. Nordisk Insulin Laboratory, organizacja non-profit, rozpoczęła produkcję insuliny (6).
Ponieważ preparat insuliny wymagał kilku wstrzyknięć dziennie, badacze pracowali nad znalezieniem sposobu przedłużenia czasu jej działania. W latach 30. XX wieku H.C. Hagedorn, chemik z Danii, przedłużył działanie insuliny przez dodanie protaminy (5). W Toronto Scott i Fisher jeszcze bardziej przedłużyli działanie insuliny przez dodanie cynku (5). Odkrycia te doprowadziły do wprowadzenia na rynek dłużej działających insulin zwierzęcych. Czas działania insuliny protaminowo-cynkowej wynosił 24-36 godzin. Izofanowa neutralna protamina Hagedorn działała 24 godziny i mogła być mieszana ze zwykłą insuliną. Farmakokinetyka i działanie amorficznej insuliny lente (semilente, lente i ultralente) zależały od zawartości cynku. W 1978 r. David Goeddel i jego współpracownicy (z firmy Genentech) przygotowali pierwszą rekombinowaną insulinę ludzką DNA, wykorzystując i łącząc łańcuchy A i B insuliny, które uległy ekspresji w Escherichia coli. Następnie Genentech i Lilly podpisały umowę o komercjalizacji insuliny rDNA. W 1982 roku wprowadzono na rynek pierwszą insulinę wykorzystującą technologię rDNA – Humulin® R (szybkodziałającą) i N (NPH, pośrednio działającą).
Odkąd pacjenci z cukrzycą zaczęli żyć dłużej, powszechne stały się przewlekłe powikłania cukrzycy. W 1993 roku w badaniu Diabetes Control and Complications Trial po raz pierwszy bezspornie wykazano liniową zależność między stopniem kontroli glikemii a występowaniem powikłań (8). W celu zmniejszenia częstości występowania hipoglikemii, która jest głównym czynnikiem ograniczającym intensywną kontrolę glikemii, poszukiwano insulin fizjologicznych, naśladujących podstawowe i prandialne wydzielanie insuliny. Modyfikacja miejsca aminokwasów w insulinie zmieniała farmakokinetykę i prowadziła do szybszego wchłaniania, wcześniejszego szczytu działania i krótszego czasu działania (9). Lispro było pierwszym krótko działającym analogiem insuliny zatwierdzonym w 1996 roku (10), następnie aspart w 2000 roku (11) i glulizyna w 2004 roku (12). Obecnie na rynku dostępne są dwa analogi insuliny bazalnej: glargina, zatwierdzona w 2000 roku (13) i detemir, zatwierdzony w 2005 roku (14). Glargina ma glicynę zamiast asparaginy w pozycji A21, dodatkowe dwie cząsteczki argininy w pozycji B30 i pH 4,0. Tworzy mikroprecypitaty w miejscu wstrzyknięcia, co powoduje przedłużone wchłanianie z niewielkim szczytem aktywności (9, 15). Insulina detemir ma 14-węglowy łańcuch kwasu tłuszczowego przyłączony do lizyny w pozycji B29, co spowalnia jej wchłanianie (16).
Aby uzyskać alternatywną metodę podawania insuliny, firma Sanofi-Aventis i Pfizer opracowały exubera, pierwszą insulinę podawaną drogą wziewną, która w 2006 roku została wprowadzona na rynek przez firmę Pzifer (17). Inhalator ten był nieporęczny w użyciu. Nie zapewniało ono korzyści fizjologicznych w porównaniu z szybko działającymi, krótko działającymi analogami insuliny (18). Został wycofany z rynku po dwóch latach, gdy nie zyskał akceptacji pacjentów i świadczeniodawców (17, 19).