Review
Ból nowotworowy kości jest bólem przewlekłym o skomplikowanej patogenezie. Różne badania prowadzone na przestrzeni lat wykazały, że ból nowotworowy może być spowodowany substancjami produkowanymi przez komórki nowotworowe i komórki zapalne, jak również trwałą aktywacją osteoklastów oraz uciskiem i uszkodzeniem nerwów spowodowanym wzrostem i inwazją guza w sąsiadujących tkankach. Może być również spowodowany miejscowymi naciskami eksponowanymi przez rosnące rozmiary guza.
Kliniczna analiza metabolizmu kostnego u pacjentów z przerzutami do kości wykazała, że indukowane przez nowotwór niszczenie kości (osteoliza) jest ściśle związane z występowaniem bólu nowotworowego. Aktywność osteoklastyczna odbywa się pod wpływem czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF alfa) i innych cytokin wydzielanych przez komórki nowotworowe. Następnie osteoklasty resorbujące kość wydzielają protony i kwaśne enzymy, które rozpuszczają kość. To kwaśne środowisko aktywuje nocyceptory, co prowadzi do odczuwania bólu. Nasilenie bólu zależy od ilości zmian neurochemicznych w zwojach korzeni grzbietowych w rdzeniu kręgowym. Pierwotne neurony czuciowe zlokalizowane w zwojach korzeni grzbietowych można podzielić na dwa ogólne typy: A-włókna i C-włókna, w których włókna A-β przewodzą bodźce niebolesne, natomiast włókna A-δ i peptydergiczne włókna C to neurony czuciowe unerwiające kość z różnymi receptorami do odczuwania różnych bodźców. Receptory te to: transient receptor potential vanilloid 1, receptor zimna (receptor wrażliwy na zimno i mentol), transient receptor potential melastatin 8, mechanicznie bramkowany kanał jonowy P2X3, receptor endoteliny (ET) i receptor PG. Ta szkodliwa stymulacja może być przekształcona w sygnalizację elektrochemiczną przez te receptory, które są przekazywane do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), gdzie ból jest faktycznie odbierany jako uczucie. Również inny neuroprzekaźnik o nazwie ET-1 wzrasta podczas przerzutów do kości.
Hiperalgezja wywołana przez nowotwór obejmuje sensytyzację centralną i obwodową. Podczas ciągłej stymulacji obwodowej zmienia się wrażliwość zwojów nerwowych i ich neuronów, obniża się próg bólu, co prowadzi do hiperalgezji. W przypadku sensytyzacji ośrodkowej mechanizm wyjaśnia, że zmiany neurochemiczne w rdzeniu kręgowym powodują przerost astrocytów i zwiększoną ekspresję dynorfiny i c-Fos, co obniża próg bólowy. Inną przyczyną bólu kostnego w przerzutach są czynniki patologiczne, które następują po osłabieniu kości.
Medyczne postępowanie w przerzutowym bólu kostnym
Obejmuje ono różne tryby, z niektórymi określającymi sposoby leczenia w zależności od rodzaju pierwotnego nowotworu.
Non-steroidowe leki przeciwzapalne
Non-steroidowe leki przeciwzapalne od dawna są stosowane w leczeniu bólu w odniesieniu do wszystkich chorób. Mają one również działanie przeciwzapalne, co czyni je idealnym lekiem w przypadku zapalenia wywołanego przez niektóre typy nowotworów podczas rozległej inwazji i niszczenia tkanek. Metaanaliza 25 randomizowanych badań kontrolowanych dotyczących stosowania NLPZ w bólu nowotworowym wykazała, że chociaż NLPZ znacząco zmniejszają ból nowotworowy powyżej placebo, ich rola w leczeniu bólu kostnego spowodowanego przerzutami jest nadal rozważana. Ostatnio dokonano przeglądu Cochrane dotyczącego stosowania NLPZ w bólu nowotworowym w 42 badaniach klinicznych. Były one badane samodzielnie, jak również w połączeniu z opioidami. W głównym porozumieniu zabrakło dowodów na ich wyższą skuteczność lub bezpieczeństwo jednego NLPZ nad drugim . Podstawowym mechanizmem działania tego leku jest hamowanie enzymów cyklooksygenazy (COX), które biorą udział w produkcji prostaglandyn regulujących różne funkcje komórek, w tym percepcję bólu. W komórkach nowotworowych, COX-2 ma zwiększoną aktywność. Zmniejszenie aktywności COX mogłoby zatem zahamować również percepcję bólu. Na poparcie tej tezy podano ostre podanie selektywnych inhibitorów COX-2 gryzoniom z bólem kości wywołanym przez nowotwór i eksperyment wykazał osłabienie zachowań (bólowych), podczas gdy przewlekłe leczenie zmniejszyło obciążenie guza, a także zniszczenie osteoklastów, oprócz wytworzenia znacznej ulgi w bólu. Główną wadą jest to, że jego działanie jest ograniczone ze względu na krótki czas działania i brak długotrwałych efektów.
Opioidy
Drugim najczęściej stosowanym lekiem są opioidy. Jest to jeden z najbardziej skutecznych i szeroko stosowanych leków na ból nowotworowy. Leki opioidowe wywołują długotrwały efekt przeciwbólowy. Dlatego ponad 80% pacjentów z chorobą nowotworową musi stosować opioidy w celu poprawy lub kontroli bólu w jakiejś części swojego życia. Efekt analgetyczny opioidów w dużej mierze zależy od nasycenia receptorów μ, a zatem jest uzależniony od rodzaju i nasilenia bólu, wcześniejszej ekspozycji na opioidy oraz indywidualnego rozmieszczenia receptorów. Głównymi działaniami niepożądanymi leków opioidowych są: zależność fizjologiczna, tolerancja, uzależnienie, sedacja, zaparcia, nudności, wymioty i depresja oddechowa, które ograniczają ich dalsze stosowanie. Klinicyści mogą dostosować opioidowy efekt analgetyczny poprzez następujące dwa aspekty. Po pierwsze, indywidualizacja leczenia w oparciu o badania farmakogenomiki typu nowotworu pozwala na uzyskanie najlepszego efektu analgetycznego przy minimalnych działaniach niepożądanych. Po drugie, badania farmakodynamiki i farmakokinetyki leku sprawiają, że osiągamy najlepsze działanie opioidów przy minimalnych dawkach. Jeśli chodzi o działania niepożądane, to w celu ich zmniejszenia stosuje się różne leki, takie jak metoklopramid na nudności, środki przeczyszczające na zaparcia i metylofenidat na uspokojenie. Uczulenie na opioidy jest również poważnym problemem, który prowadzi do zmniejszenia skuteczności leku, gdy jest on stosowany przez dłuższy czas. Istnieją pewne receptory, które aktywnie uczestniczą w jego desensytyzacji. Są to receptory N-metylo-D-asparaginianowe (NMDA). Przedłużająca się terapia opioidami może przyczynić się do pozornego zmniejszenia skuteczności przeciwbólowej, niezależnie od progresji bólu. Tak więc, w niektórych przypadkach, leczenie narastającego bólu coraz większymi dawkami tego samego opioidu może być daremne.
Bisfosfoniany
Trzecim najczęściej stosowanym lekiem jest bisfosfonian, który jest ogólnie stosowany do leczenia stanów hiperkalcemicznych w organizmie. Leki te poprawiają kwaśne mikrośrodowisko tkanki kostnej miejscowego guza, powodując zmniejszenie rozpuszczania kości, a tym samym zmniejszają aktywację jonów kwasoczułych i redukują ból nowotworowy. Bisfosfoniany powinny być traktowane jako leki lecznicze, gdy leki przeciwbólowe i radioterapia nie są skuteczne w leczeniu bólu nowotworowego kości. Leki te są bezpieczne w stosowaniu, ale nie zostały udowodnione jako najbardziej skuteczny model leczenia w łagodzeniu bólu spowodowanego przerzutami nowotworowymi.
Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne
Innym lekiem stosowanym w leczeniu bólów kostnych w przerzutach są trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TCA) u pacjentów z nowotworami ze względu na ich pozytywny wpływ na nastrój i sen. Skuteczność tych leków w leczeniu bólu nowotworowego jest ograniczona, ale ich zastosowanie w leczeniu bólu niezłośliwego jest dobrze zbadane i udowodnione. Różne badania kliniczne i lekarze zgłosili ich skuteczność w zmianie percepcji bólu i zmniejszeniu objawów depresji u chorych na raka. Tak więc, ich stosowanie może być uzasadnione, ponieważ mają działanie przeciwdepresyjne, które pomaga w zaawansowanych chorych na raka. Jednak stosowanie TCA, zwłaszcza u pacjentów chorych medycznie lub w podeszłym wieku może być ograniczone ze względu na częste działania niepożądane podobne do tych obserwowanych w przypadku opiatów, które obejmują senność, zaparcia, zatrzymanie moczu i suchość w ustach, a także takie poważne działania niepożądane, jak niedociśnienie ortostatyczne, śpiączka, upośledzenie czynności wątroby i kardiotoksyczność. Jednak kilka selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), takich jak paroksetyna, citalopram, oraz selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI), takie jak wenlafaksyna i duloksetyna, okazały się skuteczne w leczeniu bólu neuropatycznego.
Kortykosteroidy
Kortykosteroidy, które należą do innej głównej grupy leków, są szeroko stosowane jako terapia adiuwantowa w zespołach bólowych związanych z chorobą nowotworową. Są to: bóle kostne, bóle neuropatyczne spowodowane naciekaniem lub uciskiem przerzutów na struktury nerwowe, bóle głowy spowodowane zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym, artralgie, bóle spowodowane toczącym się stanem zapalnym i uciskiem na otaczające struktury oraz bóle spowodowane niedrożnością pustych trzewi lub dystocją torebki narządu. Należy jednak zawsze brać pod uwagę, że kortykosteroidy stosowane przez dłuższy czas mogą powodować istotne działania niepożądane, takie jak immunosupresja, nadciśnienie tętnicze, hiperglikemia, wrzody żołądka i psychozy; chociaż u chorych na nowotwory analiza ryzyka i korzyści ujawnia korzyści, które przewyższają ryzyko związane ze stosowaniem steroidów, szczególnie w przypadku zajęcia ośrodkowego układu nerwowego.
Faktory wzrostu i cząsteczki sygnalizujące
Inna metoda leczenia polega na stosowaniu czynników wzrostu i cząsteczek sygnalizujących odpowiedzialnych za wzrost. Jedną z nich jest osteoprotegeryna, która jest negatywnym regulatorem komórek rozpuszczających kości. Należy ona do klasy receptorów TNF. Hamuje niszczenie kości poprzez aktywację ligandu receptora aktywatora czynnika jądrowego-kappa B (RANKL) na osteoklastach i w ten sposób nasila apoptozę osteoklastów. Ta apoptoza powoduje zmniejszenie ilości uszkodzeń kości, a tym samym zmniejsza ból. Pomaga to również w zmniejszeniu liczby złamań patologicznych i związanego z nimi bólu.
Antagoniści receptora endoteliny-1
Endotelina-1 (ET-1) jest neuroprzekaźnikiem wydzielanym przez komórki neuronalne, nieneuronalne i nowotworowe. Hiperalgezja w przerzutach do kości jest spowodowana uwrażliwieniem pierwotnych nocyceptorów aferentnych zawierających receptory ET-1. Dlatego antagonista receptora ET-1 powoduje złagodzenie bólu kostnego poprzez antagonizowanie działania bodźców nocyceptywnych na receptory. Leki układu ET, takie jak atrasentan, były badane pod kątem klinicznego leczenia bólu poprzez powodowanie uwalniania beta-endorfin i aktywacji puli opioidowej. Antagoniści ci mają również działanie pośrednie, w którym powodują zmniejszenie zaburzeń połączeń komórkowych zapobiegając przerzutom. Antagoniści receptora ET mogą stanowić nowy postęp w leczeniu bólu kostnego w zaawansowanych nowotworach.
Radioterapia
Radioterapia (RT) jest najskuteczniejszym sposobem leczenia w łagodzeniu bólu u chorych na nowotwory. Radiation Therapy Oncology Group podaje, że 80%-90% pacjentów otrzymujących RT z powodu przerzutów do kości doświadcza częściowego lub całkowitego złagodzenia bólu w ciągu 10-14 dni od rozpoczęcia RT. W leczeniu przerzutów do kości stosuje się trzy rodzaje radioterapii – radioterapię wiązką zewnętrzną (EBRT), napromienianie półciała (HBI) oraz radiofarmaceutyki. Systematyczne przeglądy wykazują, że EBRT, podawana jako pojedyncza lub wielokrotna frakcja, przynosi 50% ulgę w bólu u 41% pacjentów i całkowitą ulgę w bólu po miesiącu u 24% pacjentów. Również w badaniu prospektywnym z udziałem 91 pacjentów z bolesnymi przerzutami do kości, u których zastosowano medianę dawki całkowitej 46 Grayów (Gy), stwierdzono, że całkowite i częściowe ustąpienie bólu (≥50%) uzyskano odpowiednio u 49% i 91% pacjentów.
Nie ma różnicy w stopniu ustąpienia bólu w zależności od frakcji RT. Dowodzi tego przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych, w których stwierdzono, że jednofrakcyjna RT z 1 × 8 Gy jest równie skuteczna w łagodzeniu bólu jak schematy wielofrakcyjne, takie jak 5 × 4 Gy w ciągu jednego tygodnia lub 10 × 3 Gy w ciągu dwóch tygodni. Chociaż optymalne frakcjonowanie dawki w napromienianiu przerzutowych zmian kostnych było przedmiotem dyskusji, w ankiecie internetowej przeprowadzonej wśród onkologów promieniowych, w której uczestniczyli członkowie American Society for Radiology Oncology, Canadian Association of Radiation Oncology oraz Royal Australian and New Zealand College of Radiologists, stwierdzono, że najbardziej akceptowane schematy frakcjonowania to 8 Gy w pojedynczej frakcji i 30 Gy w 10 frakcjach.
Radioaktywne izotopy fosforu (P)-32 i strontu (Sr)-89 były pierwszymi radiofarmaceutykami poszukującymi kości zatwierdzonymi przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia bolesnych przerzutów do kości, a następnie samaru (Sm)-153, renu (Re)-186 i Re-188 . Chlorek Sr-89 (Metastron™) i Sm-153-lexidronam (Quadramet®) są skuteczne w leczeniu przerzutów do kości wywołanych przez komórki ProstaticCa, przy czym 80% pacjentów ze zmianami osteoblastycznymi uzyskuje złagodzenie bólu po podaniu strontu-89. W przeglądzie Cochrane dotyczącym pacjentów z przerzutowym bólem kostnym znaleziono dowody na poparcie ich stosowania jako leków przeciwbólowych z liczbą potrzebną do leczenia (NNT) wynoszącą odpowiednio pięć i cztery, aby uzyskać całkowitą i całkowitą/częściową ulgę. Korzyści w zakresie przeżycia zostały wykazane przez stosowanie radu u pacjentów z opornym na kastrację rakiem prostaty. W badaniach klinicznych II fazy, radioizotop emitujący promieniowanie α (Ra-223) wykazał znaczącą poprawę w zakresie przeżycia całkowitego. Zaobserwowano również znaczącą poprawę w zakresie odpowiedzi na ból oraz parametrów biochemicznych. Obecnie trwa randomizowane badanie kliniczne III fazy (ALSYMPCA), którego celem jest analiza skuteczności przeciwbólowej, korzyści w zakresie przeżycia oraz profilu bezpieczeństwa Ra-223 (50 kBq/kg i.v.) (NCT00699751).
Chirurgiczne leczenie przerzutowego bólu kostnego
Chirurgia jest bardzo rzadko rozważana jako opcja leczenia bólów kostnych spowodowanych zmianami przerzutowymi. Tendencja ta nie jest tak popularna, ponieważ różne leki farmakologiczne na przestrzeni lat zyskały powodzenie w osiąganiu odpowiedniej kontroli bólu. Wśród nich skuteczne w leczeniu bólu są długo działające opioidy. Pacjenci zgłaszali ulgę w bólu stosując oksykodon, morfinę i plastry fentanylowe. Nie tylko leki, ale także blokady nerwów, środki neurolityczne i ablacje o częstotliwości radiowej zyskały ogromną popularność w uśmierzaniu tego bólu. Do tej pory stosowano dwa rodzaje zabiegów chirurgicznych. Jeden z nich to neurodestrukcja, a drugi to neuromodulacja.
Neurodestrukcja
Neurodestrukcja powoduje uszkodzenie i przerwanie dróg bólowych, które przenoszą sygnał przez rdzeń kręgowy do mózgu. To zaburzenie może być wykonane na dowolnym poziomie, albo jest to nerw, korzeń nerwowy, zwoje korzeni nerwowych, rdzeń kręgowy, wzgórze lub pień mózgu lub w połączeniu, jeśli proces chorobowy jest złożony. Poziom bloku zależy od nasilenia bólu. Procedura ta została wypróbowana u wielu pacjentów, w tym u tych z chorobą przerzutową kręgosłupa i okazała się skuteczna z długotrwałymi efektami. Procedury takie jak przednia dekompresja i stabilizacja kręgosłupa okazały się skuteczne bez progresji zaburzeń neurologicznych, co czyni te procedury szeroko akceptowalnymi do stosowania. Istnieje wiele procedur stosowanych w tym procesie, ale jedną z najczęstszych jest kordotomia rdzeniowa, która przerywa drogę rdzeniowo-wzgórzową na poziomie szyjnego lub piersiowego odcinka rdzenia kręgowego. Powoduje to utratę czucia bólu z przeciwległej części ciała, co łagodzi ból. Procedura ta powoduje niewrażliwość na percepcję bólu naśladującą neuropatię danego miejsca, co stanowi podstawę jej powikłań. Może powodować przypadkowe oparzenia, owrzodzenia z powodu braku czucia, suchość uszkodzonej skóry i wiele innych. Dlatego mielotomia pośrodkowa, która jest formą tej samej procedury, jest zarezerwowana tylko dla tych pacjentów, u których obustronny ból trzewny jest oporny na inne metody leczenia. W mielotomii pośrodkowej; centralny rdzeń kręgowy jest przerwany, ale obejmuje niespecyficzną ścieżkę dla zakłócenia transmisji sygnału bólowego. Talamotomia jest kolejną procedurą, która jest wykonywana na poziomie jąder w obszarach somatosensorycznych i przednich obszarach wzgórza. Obszary te są przekaźnikami bólu, dlatego też są wykorzystywane w przypadku złośliwego, nieprzystępnego bólu. Contrast-guided (CT-guided) anteromedial pulvinotomy i centromedian thalamotomy są wykonane w tej procedurze do łagodzenia bólu . Innym zabiegiem neurodestrukcyjnym jest cingulotomia, która polega na przerwaniu drogi na poziomie układu limbicznego, który również moduluje psychologiczne skutki bólu i pamięć związaną z bólem. Jest ona jednak zarezerwowana dla pacjentów z bólem opornym na leczenie, który nie reaguje na paliatywne środki farmakologiczne, ze względu na zaburzenia neurokognitywne, których pacjenci doświadczają po zabiegu. Opublikowano również opis przypadku opisujący skuteczność tej procedury, powołując się na trzech pacjentów, którzy poddali się temu zabiegowi .
Istnieje wiele korzyści z procedur neurodestrukcyjnych. Zabiegi te są łatwe do wykonania przy zastosowaniu nowoczesnych technologii medycznych, powodują natychmiastowe uśmierzenie bólu, uśmierzenie bólu w przypadkach opornych oraz długotrwałe efekty w porównaniu z lekami farmakologicznymi. Zabiegi te są jednak nieodwracalne, powodują drętwienie, osłabienie, parestezje, upośledzenie funkcji neurokognitywnych oraz niemożność wykorzystania w przyszłości do badań dotyczących skuteczności leczenia. Drętwienie i osłabienie wymagają długiego czasu powrotu do zdrowia, podczas którego pacjent jest narażony na większe ryzyko rozwoju innych powikłań, szczególnie przy zabiegach obustronnych. Istnieją również pewne ograniczenia tych zabiegów. Są one przeciwwskazane w koagulopatiach (co jest częste w większości nowotworów trzewnych ze względu na uwalnianie substancji powodujących stany nadkrzepliwości w organizmie). Zabiegi te są szczególnie przydatne, gdy przewidywana długość życia wynosi dwa do trzech miesięcy, ponieważ ich efekt utrzymuje się przez trzy do czterech miesięcy. Dzięki tym zabiegom pacjent nie będzie musiał później stosować żadnych leków do kontroli bólu, a tym samym zmniejszy się obciążenie niepożądanymi skutkami terapii farmakologicznej. Skutecznym sposobem leczenia bólu są również iniekcje substancji neurolitycznych do zwoju nerwowego. Możemy leczyć przewlekły ból brzucha związany z rakiem trzustki poprzez blokadę splotu celiakalnego (wstrzyknięcie środka neurolitycznego w pobliżu splotu celiakalnego na poziomie T-12). Blok ten okazał się skuteczny i bezpieczny w kontrolowaniu bólu, zapewniając bezbolesność u 70%-90% pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów jamy brzusznej, przy czym u większości pacjentów średni ból zmniejszył się o 40%. Blokada splotu celiakalnego powoduje niedociśnienie ortostatyczne, ból miejscowy i biegunkę jako najczęstsze działania niepożądane, ale można je opanować dzięki wczesnemu wykryciu i odpowiedniemu leczeniu zachowawczemu. W innych przypadkach może być również zastosowana blokada splotu podżuchwowego. Jest on stosowany w przypadkach bólu trzewnego i miednicy związanego z rozległymi nowotworami ginekologicznymi, jelita grubego lub układu moczowo-płciowego. Blokada splotu podżołądkowego jest jednak rzadko stosowana, gdyż ze względu na rozległość choroby w momencie rozpoznania w tej grupie chorych okazuje się mniej skuteczna niż blokada splotu sutkowego. Jednak w przypadkach medycznie nie dającego się opanować bólu miednicy, blokada splotu podżuchwowego może być nadal stosowana i jak dotąd nie odnotowano poważnych powikłań. Miejscowe blokady nerwów lub neuroliza z fenolem lub alkoholem mogą być również stosowane w leczeniu zlokalizowanego bólu, a kyfoplastyka może być stosowana w przypadku bolesnych złamań kompresyjnych kręgów u pacjentów z rakiem przerzutowym.
Neuromodulacja
Elektryczna neuromodulacja jest drugim chirurgicznym sposobem leczenia bólu u pacjentów. Procedura ta polega na elektrycznej stymulacji nerwów obwodowych lub grzbietowej części rdzenia kręgowego i mózgu. Stymulacja rdzenia kręgowego dotyczy przede wszystkim bólu neuropatycznego, np. u pacjentów z zapaleniem pajęczynówki, natomiast nie odgrywa znaczącej roli w percepcji bólu nocyceptywnego. Stymulacja rdzenia kręgowego powoduje 60% zmniejszenie nasilenia bólu, co poprawia jakość życia przez trzy lata lub dłużej, ale nie jest jeszcze uważana za jedną z opcji leczenia pierwszego rzutu w przypadku bólu opornego na leczenie.
Innym sposobem leczenia bólu nowotworowego jest stosowanie leków podawanych śródskórnie, które zmniejszają percepcję bólu. W tym celu można stosować różne leki, w tym opioidy, ziconotyd, środki znieczulenia miejscowego i baklofen. Opioidy śródszpikowe podawane samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami, takimi jak alfa agoniści lub środki znieczulenia miejscowego, są stosowane do uśmierzania bólu nieprzystępnego. Leki te są najczęściej podawane za pomocą samokontrolującej się pompy, która dostarcza lek w określonym tempie do przestrzeni śródszpikowej w zależności od zapotrzebowania i nasilenia bólu. Intrathecal podawania tych leków pomaga zmniejszyć ogólnoustrojowe skutki uboczne leków, a tym samym są powszechnie akceptowane w tych z przeciwwskazaniami do tych leków z powodu współistniejących warunków. Pomaga to również w zwiększeniu stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF), co zwiększa wrażliwość leku i wymaga mniejszych dawek w celu złagodzenia bólu.
Dopływowy system podawania leków prowadzi do kompleksowego leczenia bólu nowotworowego. Dowodem na to jest jedno wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne, które wykazało, że pacjenci z opornym bólem nowotworowym są skuteczniej leczeni poprzez dodanie do standardowej terapii wszczepialnego, wewnątrzoponowego systemu dostarczania leków. Ogólnoustrojowe działania niepożądane zostały zmniejszone o 50% dzięki infuzji przez pompę wewnątrzszpikową. Pacjenci zgłaszali mniejsze zmęczenie, uspokojenie, zaparcia, a także wykazali poprawę przeżywalności w ciągu sześciu miesięcy. I wreszcie, pacjenci z wszczepionym systemem dostarczania leków do przestrzeni wewnątrzszpikowej mieli znaczną redukcję zmęczenia i obniżonej świadomości, jak również poprawiony wskaźnik przeżycia w ciągu sześciu miesięcy. Pompa ta jest wszczepiana w tłuszcz podskórny brzucha, który zapewnia ciągłą infuzję. Obecnie częściej stosowane pompy mają programowalne urządzenia, które zawierają moduł elektroniczny umożliwiający regulację szybkości wlewu leku za pomocą programowania telemetrycznego. Wszystkie pompy muszą być napełniane w regularnych odstępach czasu, co jeden do trzech miesięcy w warunkach biurowych lub klinicznych, poprzez proste wprowadzenie igły do środka zbiornika przez skórę. Ponadto, klonidyna i bupiwakaina są najczęściej stosowanymi lekami nieopioidowymi do podawania dożylnego u pacjentów z chorobą nowotworową. Oba są stosowane w połączeniu z morfiną, aby wzmocnić jej działanie przeciwbólowe. Klonidyna wywołuje analgezję poprzez działanie na receptory alfa-2 na presynaptycznych aferentach pierwotnych i postsynaptycznych neuronach rogów grzbietowych rdzenia kręgowego oraz powoduje zmniejszenie uwalniania neuroprzekaźnika z włókien C (np. substancji P) i w ten sposób powoduje zahamowanie przedzwojowego przekaźnictwa współczulnego. Miejscowo znieczulająca bupiwakaina może być również wykorzystywana do wywoływania efektu przeciwbólowego poprzez blokowanie wrażliwych na napięcie kanałów sodowych. Zapobiega to wytwarzaniu i przewodzeniu impulsów nerwowych. Jej stosowanie jest jednak ograniczone z powodu działań niepożądanych, takich jak neuropatia, kardiotoksyczność oraz nietrzymanie moczu i stolca. Te działania niepożądane mogą być kontrolowane przez powolne miareczkowanie.
GABA-B agonista baklofen może być stosowany u pacjentów z nowotworami, u których występuje ciężka spastyczność. Po podaniu śródskórnym baklofen hamuje zarówno odruchy monosynaptyczne, jak i postsynaptyczne na poziomie rdzenia kręgowego i pomaga przywrócić sygnały elektryczne, które powodują rozluźnienie mięśni. Baclofen jest stosowany w leczeniu bólu neuropatycznego, ale ma również różne działania niepożądane, w tym sedację, hipotonię z osłabieniem i zatrzymaniem moczu. Nagłe przerwanie terapii może zagrażać życiu, ponieważ występuje ciężka spastyczność z odbicia, która prowadzi do nie dającego się opanować bólu. Towarzyszy temu również wysoka gorączka, dezorientacja, osłabienie mięśni, rabdomioliza i niewydolność wielonarządowa.
Kilka lat temu firma Elan Pharmaceuticals wprowadziła nowy lek przeciwbólowy, ziconotide, który jest syntetycznym, nieopioidowym środkiem przeciwbólowym do łagodzenia silnego i przewlekłego bólu. Został on zatwierdzony przez FDA w 2004 roku po przeprowadzeniu szeregu badań bezpieczeństwa i skuteczności na ludziach i zwierzętach. Ziconotide wiąże się ze specyficznymi kanałami wapniowymi typu N wrażliwymi na napięcie, znajdującymi się w tkance nerwowej i działa poprzez hamowanie uwalniania nocyceptywnych neurochemikaliów, takich jak substancja-P, glutaminian i peptyd związany z genem kalcytoniny w rdzeniu kręgowym, łagodząc w ten sposób ból. Mimo że jest to lek bezpieczny, gdyż długoterminowe skutki uboczne są nieznane, a także z powodu poważnych działań niepożądanych w początkowej fazie rozpoczynania terapii, nie jest on uważany za lek pierwszego wyboru dla wielu pacjentów w leczeniu bólu.
Możliwość regulacji i odwracalność pomp wewnątrzszpikowych zapewnia dodatkowe korzyści w zakresie kontroli szybkości infuzji i składu leku w trakcie terapii. Ponadto, ten sposób terapii jest w dużym stopniu testowalny, ponieważ pacjenci dostarczają danych na temat stopnia uśmierzenia bólu i skuteczności leczenia. Ten sposób leczenia niesie ze sobą różne zagrożenia i skutki uboczne, takie jak zakażenie miejsca zabiegu, zwiększone koszty, długotrwałe leczenie i nieprawidłowe działanie urządzenia. Oprócz działań niepożądanych, nie ma wielu poważnych powikłań zgłaszanych w związku z samą implantacją systemu do podawania leków dożylnych. Niektóre z powszechnych powikłań to zakażenie opon mózgowych, tworzenie się ziarniniaka na końcówce cewnika podpajęczynówkowego, krwawienie lub krwiak w miejscu zabiegu oraz nieprawidłowe działanie urządzenia. Te nieprawidłowości w działaniu urządzenia są odwracalne, a pozostałe powikłania są uleczalne. To sprawia, że stosowanie pomp śródszpikowych jest powszechnie akceptowanym sposobem leczenia długotrwałych pacjentów z nowotworami, cierpiących na ból nie do opanowania z powodu przerzutów do kości .