Zacząwszy od spostrzeżenia Paracelsusa, że „tylko dawka decyduje o tym, że dana rzecz nie jest trucizną”, po czym nastąpiły dyskusje o powinowactwie chemicznym i prawie działania masowego, dochodzę teraz do krzywych dawka-odpowiedź.
Termin „krzywa dawka-odpowiedź” jest często używany zamiennie z pokrewnym terminem „krzywa stężenie-efekt”. Ten pierwszy powinien być właściwie zarezerwowany dla przedstawienia zależności pomiędzy podaną dawką leku a jego obserwowanym efektem u całego zwierzęcia lub człowieka. Ponieważ oczekuje się, że dawka leku w stanie stacjonarnym będzie miała stały stosunek do stężenia w stanie stacjonarnym w miejscu działania, w którym występuje mierzone działanie, zależność in vivo między dawką a działaniem (krzywa dawka-odpowiedź) jest zwykle uważana za surogat zależności między stężeniem leku w miejscu działania a jego działaniem (krzywa stężenie-efekt). Krzywe stężenie-skutek można wygenerować za pomocą pomiarów in vitro lub ex vivo, ale zazwyczaj nie można ich zmierzyć u nienaruszonego zwierzęcia, ponieważ stężenie w miejscu działania, z rzadkimi wyjątkami, nie jest zazwyczaj znane. Jednakże krzywa stężenie-efekt może być wygenerowana, gdy stężenie leku w osoczu jest stosowane jako surogat dla stężenia w miejscu działania. Konwencjonalnie krzywe są wykreślane przy użyciu skali logarytmicznej dla stężenia lub dawki – tak zwane krzywe zależności dawka-odpowiedź (log dose-response curves).
Dane dotyczące zależności dawka-odpowiedź i stężenie-odpowiedź zaczęły pojawiać się pod koniec XVIII wieku, chociaż często były publikowane w tabelach, bez towarzyszących wykresów i na ogół bez analizy matematycznej. Ponadto, gdy zostały one wykreślone, liniowa skala dawki był zazwyczaj używany. Najwcześniejszy znany mi przykład, w którym odpowiedź została wykreślona w stosunku do logarytmu stężenia, został opublikowany w 1926 roku, kiedy Alfred Joseph Clark (1885-1941), wówczas profesor farmakologii w University College w Londynie i wkrótce zostanie profesorem Materia Medica na Uniwersytecie w Edynburgu, zademonstrował działanie acetylocholiny na serce żaby i mięsień prosty brzucha (rysunek 1). W swoim podręczniku z 1933 roku, Mode of Action of Drugs on Cells, i w innych miejscach, Clark opisał wiele takich efektów, używając terminu „concentration action curves”, tak jak inni zrobili to wcześniej.
Najwcześniejszy przypadek „dose-response curve” podany w Oxford English Dictionary pochodzi z 1940 roku, chociaż słownik wymienia również przykład „dose/response relation” z 1932 roku z Quarterly Journal of Pharmacy and Pharmacology. Istnieje jednak wcześniejszy przypadek „dose/response curve”, w pracy w Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Biological Science, dotyczącej wpływu ekstraktu z przysadki bydlęcej na tarczycę królika, datowanej na 1 maja 1936 r. (rys. 2).
Termin „krzywa dawka-odpowiedź” jest znacznie częściej używany niż termin „krzywa stężenie-skutek”, jak można zobaczyć z analizy częstotliwości, z jakimi terminy pojawiają się w opublikowanych pracach indeksowanych w PubMed (Rysunek 3, środkowy panel). Wzór ten jest niezwykły. Chociaż stężenie-efekt i krzywe dawka-odpowiedź zostały uznane przez wiele lat, niewiele prac zostały opublikowane (przynajmniej w czasopismach indeksowanych w PubMed) do 1975 roku, kiedy nastąpił nagły wzrost, z szczytem w około 1990 roku, a następnie spadek, a następnie plateau. To jest w przeciwieństwie do zwykłego rodzaju wzoru można się spodziewać, gdy wyszukiwanie konkretnych terminów naukowych – monotoniczny wzrost. Zobacz, na przykład, moją dyskusję o biomarkerach.
Jak możemy wyjaśnić spadające liczby po 1990 roku? Stronniczość publikacji mogła odegrać pewną rolę, ponieważ firmy farmaceutyczne będą nadal generować krzywe dawka-odpowiedź dla nowych leków bez ich publikowania. Jednak górny panel na wykresie 3 sugeruje inne, przynajmniej częściowe wyjaśnienie. Pokazuje on liczbę prac indeksowanych w PubMed, które zawierały jakikolwiek termin związany z odpowiedzią na dawkę, taki jak „dawka-odpowiedź”. Ponieważ roczna częstotliwość takich terminów nadal wzrasta po 1990 r., a nawet wzrasta szybciej po około 2000 r., sugeruje to, że idea dawka-odpowiedzialność nadal otrzymywać uwagę, nawet jeśli same krzywe mogą być wykreślane rzadziej. To z kolei sugeruje coś w rodzaju Prawa Greshama terminologii naukowej – zła terminologia wypiera dobrą. Być może istnieją inne przykłady.
Jeffrey Aronson jest farmakologiem klinicznym, pracującym w Centrum Medycyny Opartej na Dowodach w Oxfordzie Nuffield Department of Primary Care Health Sciences. Jest również emerytowanym prezesem Brytyjskiego Towarzystwa Farmakologicznego.
Interesy sprzeczne: Nie zgłoszono.