Leczenie profilaktyczne ma na celu przede wszystkim zmniejszenie częstości napadów migreny. Zwykle proponuje się je pacjentom, u których występują dwa lub więcej ataków w miesiącu. Powinno być również rozważone u pacjentów, którzy cierpią z powodu rzadszych, ale długotrwałych, upośledzających ataków ze słabą odpowiedzią na leczenie aborcyjne, i którzy uważają, że ich jakość życia jest obniżona pomiędzy atakami. Nadmierne przyjmowanie leków o ostrym przebiegu, częściej niż dwa razy w tygodniu, jest silnym wskazaniem do leczenia profilaktycznego. W celu uzyskania dobrego compliance do leczenia, pacjent musi być poinformowany o spodziewanej skuteczności leków oraz o ich najczęstszych działaniach niepożądanych. Dlatego wyboru leku profilaktycznego dokonuje się wspólnie z pacjentem. Na podstawie wyników opublikowanych badań kontrolowanych głównymi lekami profilaktycznymi są niektóre betablokery, metysergid, pizotifen, oksetoron, flunaryzyna, amitryptylina, NLPZ i walproinian sodu. Niektóre mniej oceniane leki, takie jak aspiryna, DHE, indoramina, werapamil, mogą być przydatne. Inne substancje, takie jak ryboflawina i nowe leki przeciwpadaczkowe są w trakcie oceny. Wybór leku, od którego należy zacząć, zależy od kilku czynników. Pierwszym krokiem jest upewnienie się, że nie ma przeciwwskazań i nie ma możliwości interakcji z lekami poronnymi. Następnie należy wziąć pod uwagę możliwe działania niepożądane, na przykład przyrost masy ciała jest problemem dla większości młodych kobiet, a pacjenci uprawiający sport mogą nie tolerować betablokerów. Należy sprawdzić towarzyszące patologie. Na przykład, u osób cierpiących na migrenę z nadciśnieniem tętniczym korzystne może być stosowanie betablokerów; u pacjenta, który cierpi zarówno na migrenę, jak i napięciowe bóle głowy lub na depresję, lekiem pierwszego wyboru jest amitryptylina. Należy również wziąć pod uwagę rodzaj migreny, np. w częstych atakach z aurą zaleca się aspirynę, a unika betablokerów. W większości przypadków profilaktyka powinna być stosowana jako monoterapia, często konieczne jest wypróbowanie kolejno kilku leków, zanim znajdzie się ten najwłaściwszy. Dawki należy zwiększać stopniowo, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej, tylko jeśli pozwala na to tolerancja. Skuteczność leczenia należy ocenić po 2-3 miesiącach, podczas których pacjent musi prowadzić dzienniczek bólu głowy. Jeśli lek zostanie uznany za nieskuteczny, należy sprawdzić, czy nie jest to spowodowane nadużywaniem leków objawowych, a także złym stosowaniem się do zaleceń. W przypadku skutecznego leczenia należy je kontynuować przez 6 lub 12 miesięcy, a następnie próbować zmniejszać dawkę leku, aby przerwać leczenie lub przynajmniej znaleźć minimalną dawkę aktywną. Podejrzewa się, że w profilaktyce migreny skuteczne są również terapie relaksacyjne, biofeedback, terapie radzenia sobie ze stresem, akupunktura.